Первая полная модель коронавируса демонстрирует кооперацию

Ученые до сих пор не до конца понимают, как вирус SARS-CoV-2 сливается с клеткой-хозяином, как собирается и как отпочковывается от нее.

Вычислительное моделирование в сочетании с экспериментальными данными помогает изучить эти процессы. Однако до сих пор моделирование на значимых временных масштабах было ограничено отдельными частями вируса, например, шиповидным белком (spike protein), который является мишенью для вакцин.

Впервые с помощью суперкомпьютеров была разработана новая многоуровневая крупнозернистая (coarse-grained) модель полного вириона SARS-CoV-2, включая его генетический материал и оболочку. Эта модель открывает ученым новые возможности для поиска уязвимостей вируса.

«Мы хотели понять, как SARS-CoV-2 работает как цельная частица», — сказал Грегори Вос (Gregory Voth), ведущий автор исследования, опубликованного в ноябре 2020 года в Biophysical Journal.

Исследователи разработали «снизу вверх» крупнозернистую модель, используя данные молекулярно-динамического моделирования на атомарном уровне и экспериментальные данные. В отличие от моделирования всех атомов, такая модель работает с группами атомов, что сохраняет физику системы, но делает вычисления в сотни или тысячи раз эффективнее. Это позволило создать модель вируса большего масштаба и на более длительных временных промежутках, чем когда-либо прежде.

Ключевые результаты моделирования:

• Кооперативное движение шипов: Шиповидные белки на поверхности вируса движутся не независимо, а согласованно. «Они работают вместе», — пояснил Вос. Это кооперативное движение помогает вирусу исследовать и обнаруживать ACE2-рецепторы клетки-хозяина.
• Начало процесса слияния: Моделирование показало начало диссоциации субъединицы S1 шиповидного белка — критический этап слияния вируса с клеткой. «Верхняя часть шипа отслаивается во время слияния», — отметила соавтор работы Ромми Амаро (Rommie Amaro). Это движение было сложно наблюдать в моделях с полным атомарным разрешением.

Источники данных и вычислительные ресурсы:

• Атомарные модели четырех основных структурных элементов вириона (шип, мембрана, нуклеокапсид, белок оболочки) были упрощены для создания полной крупнозернистой модели.
• Молекулярно-динамическое моделирование шиповидного белка (~1.7 млн атомов) выполнила группа Амаро на суперкомпьютере Frontera (Техасский центр передовых вычислений, TACC).
• Моделирование мембраны и белка оболочки проводилось на специализированной системе Anton 2 (Питтсбургский суперкомпьютерный центр, PSC).
• Разработка крупнозернистой модели велась на кластере Midway2 (Вычислительный центр Университета Чикаго).

Значение и перспективы:

• Такое моделирование позволяет увидеть части вируса и процессы, невидимые для эксперимента. «Мы можем дать ученым первые важные представления о том, как эти системы действительно выглядят... и как они взаимодействуют с антителами, лекарствами или частями клетки-хозяина», — сказала Амаро.
• Информация помогает понять базовые механизмы вирусной инфекции и полезна для разработки более эффективных и безопасных лекарств.
• Разработанная вычислительная платформа может быть использована для быстрой оценки новых вариантов вируса (например, из Великобритании или Южной Африки). «Мы можем надеяться довольно быстро понять изменения, которые эти мутации вызывают в вирусе, и затем помочь в разработке новых модифицированных вакцин», — заключил Вос.