Ускорение разработки противовирусных препаратов с помощью целевого компьютерного моделирования

Эффективные препараты против вирусных заболеваний, таких как COVID-19, нужны срочно сейчас и в будущем. Появление вирусных мутантов и еще неизвестных вирусов может подтолкнуть вакцины к их пределам.

Ученый DZIF и биоинформатик Андреас Дрегер из Тюбингенского университета работает над компьютерным методом, который может помочь ускорить трудоемкую идентификацию и разработку противовирусных агентов. Используя новую методику анализа, применимую к любому вирусу и типу клеток-хозяев, исследовательская группа Дрегера создала модель для обнаружения дополнительных мишеней в клетках-хозяевах, позволяющих ингибировать репликацию SARS-CoV-2.

"Эффективная готовность к пандемии требует новых, широко эффективных противовирусных препаратов, против которых вирусы не могут быстро развить устойчивость, — объясняет Дрегер, младший профессор Тюбингенского университета. — Но разработка лекарств занимает слишком много драгоценного времени, которое срочно необходимо в чрезвычайной ситуации".

Дрегер хочет исправить эту ситуацию с помощью компьютерного моделирования. В 2021 году исследовательская группа из Тюбингена идентифицировала в модели человеческий фермент — гуанилаткиназу 1, — который незаменим для репликации вируса и может быть отключен без повреждения клетки. Теперь биоинформатик со своими коллегами разработал новую модель для проверки эффективности своих мишеней. "Благодаря усовершенствованной методике анализа мы теперь можем целенаправленно моделировать вирусную инфекцию во многих различных типах тканей", — объясняет Нантия Леониду, первый автор текущего исследования.

Наблюдение за метаболизмом хозяина после вирусной инфекции в модели

Используя свою интегративную модель системной биологии для имитации инфекции SARS-CoV-2 в бронхиальных эпителиальных клетках, исследователи могут идентифицировать зависимые от хозяина метаболические пути, которые можно ингибировать для подавления вирусной репликации.

"Если вы знаете состав вируса, вы можете запускать различные сценарии и видеть, как биохимические реакции в клетках-хозяевах меняются во время вирусной инфекции", — говорит Дрегер. Команда разработала высококачественное программное обеспечение для имитации инфекции с учетом типа клеток.

Новые мишени идентифицированы

Применив модель к другому типу клеток, исследовательская группа подтвердила ранее идентифицированную мишень, гуанилаткиназу 1, и обнаружила другие новые биохимические мишени с заметным противовирусным эффектом. Наиболее многообещающей новой находкой стала CTP-синтаза 1. Ингибирование этого фермента в модели снизило рост вируса на 62%, не влияя на жизнеспособность клеток человеческого хозяина.

Обе молекулы-мишени тесно связаны со структурой генетического материала, для которой требуются одни и те же строительные блоки как у вируса, так и у клеток-хозяев. Команда Дрегера считает, что эти результаты представляют собой решающую основу для ускорения разработки вирусных ингибиторов.

"Наши модели могут означать смену парадигмы в разработке лекарств и ускорить доклиническую фазу, — подчеркивает Нантия Леониду. — Методы полностью переносимы на любой вирус и тип клеток-хозяев, а также коммерчески жизнеспособны".

Исследование опубликовано в PLOS Computational Biology. Группа Дрегера теперь планирует применить свои методы к другим вирусам. Первые ингибиторы для обнаруженных ими ферментов будут протестированы на животных моделях на безопасность, токсичность и эффективность.