Новые вирусные ферменты действуют как молекулярные ножницы, отключая иммунные сигналы тревоги

Вирусы и их хозяева — будь то бактерии, животные или люди — находятся в постоянной эволюционной гонке вооружений. Клетки развивают защиту от вирусной инфекции, вирусы находят способы обойти эту защиту, и цикл продолжается.

Одно из важных орудий, которое клетки используют в борьбе с вирусами, — это набор крошечных молекулярных «сигналов тревоги», состоящих из нуклеотидов: тех же химических строительных блоков, что образуют ДНК и РНК. Когда вирус заражает клетку, эти нуклеотидные мессенджеры активируют мощную иммунную защиту. Чтобы выжить, вирусы должны найти способы заглушить эти сигналы.

В новом исследовании, опубликованном в журнале Cell Host & Microbe, ученые IGI обнаружили, что вирусы эволюционировали удивительно большой и разнообразный набор ферментов, специально предназначенных для уничтожения этих иммунных сигналов тревоги, что помогает им скрываться от защитных систем хозяина или отключать их.

Эти ферменты, называемые 2H фосфодиэстеразами (2H PDEs), действуют как молекулярные ножницы, разрезая нуклеотидные мессенджеры, чтобы предотвратить их распознавание хозяином. «До этого исследования считалось, что известные PDEs нацелены только на узкое подмножество иммунных сигналов», — говорит соавтор Эрин Догерти.

Открытие новых вирусных ферментов

Используя современные достижения машинного обучения в предсказании структуры белков, команда просканировала тысячи геномов вирусов и обнаружила более 70 ранее неизвестных вирусных PDEs, заражающих животных и бактерии. Многие из этих PDEs настолько эволюционно отличаются, что традиционные методы поиска на основе последовательностей не могли их обнаружить вовсе — это означает, что целый класс инструментов уклонения от иммунитета оставался незамеченным.

Команда выяснила, что PDEs радикально различаются по типам иммунных сигналов, которые они могут уничтожать. Некоторые действуют широко, разрезая многие типы иммуноактивирующих молекул, в то время как другие высокоселективны. Эта специализация, по-видимому, позволяет вирусу заглушить противовирусную систему тревоги хозяина, избегая при этом нежелательного нарушения других клеточных процессов. Этот эволюционный баланс позволяет вирусу реплицироваться, не вызывая гибели клетки.

Структурные данные и будущие перспективы

Используя возможности Stanford Synchrotron Radiation Lightsource в Национальной ускорительной лаборатории SLAC и Advanced Light Source в Национальной лаборатории Лоуренса в Беркли, команда обнаружила, что небольшие структурные различия в «ядре» каждой PDE определяют, какие иммунные сигналы она может распознавать.

«Это говорит о том, что мы можем начать предсказывать стратегию уклонения вирусного фермента от иммунитета, основываясь только на его структуре», — говорит Догерти. В некоторых случаях вирусы, по-видимому, используют один фермент PDE, чтобы одновременно уклоняться от нескольких иммунных систем, демонстрируя, как одна адаптация может подорвать несколько уровней защиты хозяина.

Поскольку молекулы, на которые нацелены вирусные PDEs, играют центральную роль в иммунитете многих организмов, включая человека, команда надеется, что эти открытия могут помочь в разработке новых противовирусных терапевтических средств и улучшить понимание того, как вирусы эволюционируют для уклонения от иммунного обнаружения.