Мультиинструмент для клеток
Клетки обладают безошибочным обонянием, которое указывает им, в каком направлении расти, чтобы приблизиться к источнику запаха. Исследователи из ETH выяснили, как работает это обоняние.
Частая проблема для клеток — определить направление на источник запаха в окружающем их "облаке" химических сигналов. Например, нервные клетки образуют длинные отростки, привлекаемые сигналами от других клеток, чтобы создать сеть нервной системы; аналогично, клетки-мусорщики распознают запах вредных микробов, чтобы преследовать и уничтожать их.
Но как клетки ощущают эти сигналы, которые ослабевают с увеличением расстояния от источника? Как клетки "считывают" этот градиент сигнала, чтобы направлять свой рост или движение к его источнику? Вопрос о том, как воспринимаются пространственные сигналы, является фундаментальным для биологии и до сих пор в значительной степени оставался неразгаданным.
Сенсор, процессор и мотор в одном
Возможное решение представили исследователи под руководством профессора ETH Маттиаса Петера из Института биохимии. Клетки дрожжей имеют тонко настраиваемый мультиинструмент, который распознает химические сигналы, обрабатывает их и запускает правильный ответ — рост в направлении источника сигнала. Таким образом, дрожжевые клетки могут "унюхать" местонахождение потенциальных партнеров для спаривания в окружающей среде, чтобы расти в их сторону.
Биологи провели свое исследование, сочетая микроскопические наблюдения с компьютерной моделью, разработанной в рамках междисциплинарного сотрудничества с исследователями из Лаборатории автоматического управления под руководством Хайнца Кёппла (ныне в TU Darmstadt).
Многие белки формируют мультиинструмент
Если клетка подозревает наличие градиента сигнала, она собирает мультиинструмент в случайном месте на мембране. Этот инструмент представляет собой крупный белковый комплекс, состоящий из более чем 100 различных компонентов; комплекс настолько велик, что его можно увидеть в флуоресцентный микроскоп. Исследователи называют это "сайтом полярности" (PS), потому что в месте его формирования начинается поляризованный рост.
С помощью флуоресцентной микроскопии исследователи наблюдали, как PS находит источник сигнала в градиенте:
- PS движется вдоль мембраны в сторону более сильного сигнала.
- Обнаружив самый сильный сигнал (наибольшее количество сигнального вещества), он останавливается.
- PS затем создает в этом месте выпячивание клетки, которое продолжает расти в сторону источника сигнала. Естественно, сигнал исходит от партнера для спаривания, и две клетки сливаются, найдя друг друга.
Сложная структура, упрощенная с помощью модели
Чтобы понять молекулярную механику этого процесса, исследователи обратились к компьютерной модели. "Эта модель действительно помогла нам свести сложность PS и процесса к нескольким ключевым компонентам", — говорит Бьёрн Хегеманн, ведущий автор исследования, опубликованного в журнале Developmental Cell.
Этими ключевыми компонентами машины являются:
- Рецептор, который улавливает и передает сигнал.
- Белок Cdc42, который переносит рецептор вдоль мембраны.
- Белок Cdc24, который регулирует активность Cdc42.
"Можно описать рецептор как нос, Cdc42 — как колесо машины, а Cdc24 — как ее тормоз", — говорит Хегеманн.
Пока PS движется по клеточной мембране в поисках более сильного химического сигнала, в машине присутствует лишь несколько молекул тормозного белка Cdc24. Обнаружив максимальную концентрацию сигнала, PS запрашивает дополнительные молекулы Cdc24, хранящиеся в ядре, чтобы присоединиться к комплексу. Чем больше молекул Cdc24 присоединяется к PS, тем медленнее он движется. Однако только когда количество Cdc24 превышает определенный порог, PS полностью останавливается и запускает формирование выпячивания клетки.
Важный фундаментальный камень
"Сначала мы наблюдали движение сайта полярности с помощью флуоресцентного микроскопа. Затем мы смоделировали это движение на компьютере, что позволило нам разработать гипотезу о том, как движение может контролироваться. Затем мы смогли подтвердить эту гипотезу экспериментально с помощью мутаций и флуоресцентного микроскопа", — говорит Хегеманн.
По его словам, относительно простая компьютерная модель послужила отличной основой для планирования экспериментов, позволив исследователям быстро изменять компоненты и выявлять важные аспекты. Это упростило исследование, так как не потребовалось тестировать всё экспериментально.
Хегеманн предполагает, что не только дрожжевые клетки используют мультиинструмент, напоминающий PS. Подобное поведение наблюдалось и у делящихся дрожжей (S. pombe), и у круглого червя (C. elegans), хотя и без молекулярного объяснения. Исследователи ETH теперь предоставили это объяснение и впервые подробно описали, как клетки могут определять местоположение градиента запаха.
Эта работа закладывает важный фундамент для дальнейших исследований пространственного восприятия сигналов клетками — как у дрожжей, так и у человека. По словам Хегеманна, в настоящее время прямого медицинского применения не предполагается: "В отдаленном будущем эта работа вполне может принести пользу обществу. На данный момент, однако, она в первую очередь представляет собой важный шаг вперед для фундаментальных исследований".