Как работает контроль качества в наших клетках
Клеточный контрольный механизм предотвращает производство дефектных белков. Исследователи из Берна получили новые важные данные об этом жизненно важном механизме, которые могут привести к новым терапевтическим подходам для лечения генетических заболеваний.
В клетках постоянно производятся и деградируют сотни тысяч различных белков. Как и на любом производстве, в клетке существуют контрольные механизмы для проверки качества продуктов — белков.
Этот клеточный контроль качества называется в научной литературе "бессмысленно-опосредованный распад мРНК" (nonsense-mediated mRNA decay, NMD). Команда исследователей под руководством Оливера Мюлеманна из Университета Берна получила новые важные данные о молекулярных механизмах этого процесса. Результаты могут помочь в разработке новых терапевтических подходов к генетическим заболеваниям. Исследования опубликованы в двух статьях в журнале Nature Structural & Molecular Biology.
Контроль во время производства белка
Информация о производстве всех белков в клетке хранится в генетическом материале — ДНК. Для производства белка соответствующий план, закодированный на определенном участке ДНК, копируется в так называемую матричную РНК (messengerRNA, mRNA).
Клеточные белковые фабрики — рибосомы — считывают эти информационные носители (мРНК) на основе генетического кода и производят соответствующие белки. В этом сложном биохимическом процессе регулярно возникают ошибки, в результате чего появляются мРНК, несущие информацию о дефектных белках. Чтобы предотвратить производство дефектных белков из-за таких поврежденных мРНК, клетки в ходе эволюции развили механизм NMD, который распознает дефектные мРНК и эффективно их разрушает.
NMD также гарантирует, что многие мутации в наших генах не вызывают симптомов заболевания — при условии, что вторая копия пораженного гена все еще цела и, следовательно, доступна правильная версия плана.
Для запуска механизма контроля качества NMD с дефектной мРНК должно совпасть множество факторов. Однако когда и как это происходит, было неизвестно. Биохимик Давид Цюнд, докторант в команде Оливера Мюлеманна, в сотрудничестве со специалистами по биоинформатике из Biozentrum Basel, смог продемонстрировать вклад ключевого белка: в процессе NMD белок UPF1 (up-frameshift1) рекрутируется всеми мРНК, независимо от того, исправны они или повреждены.
В то время как на жизнеспособных мРНК UPF1 удаляется белковыми фабриками — рибосомами, он остается связанным с дефектными мРНК и рекрутирует дополнительные ферменты, вызывающие деградацию мРНК. "Белок UPF1, связанный с мРНК, действует как вооруженная ловушка, которую нужно активировать только при необходимости, чтобы разрушить дефектную мРНК", — говорит Цюнд.
Молекулярный биолог Симона Руфенер, также докторант в той же лаборатории, смогла решить еще одну загадку, связанную с NMD. Более ранние результаты американских исследователей указывали на то, что, в отличие от одноклеточных организмов, дефектные мРНК у многоклеточных организмов могут быть распознаны и разрушены NMD только в течение короткого периода времени сразу после их производства.
Это означало бы, что более старые дефектные молекулы мРНК, которые уже служат шаблоном для массового производства белка, невосприимчивы к NMD, и пропущенные контролем качества дефектные мРНК привели бы к производству большого количества дефектных белков — что могло бы иметь фатальные последствия для организма.
Однако докторантке удалось продемонстрировать, что NMD распознает как старые дефектные мРНК, так и вновь произведенные, что повышает эффективность контроля качества. "Этот результат также указывает на то, что основной механизм NMD у одноклеточных и многоклеточных организмов сохраняется и развился уже на ранних этапах эволюции", — говорит Руфенер.
В целом, по мнению исследователей, эти новые данные помогают понять, как нашим клеткам удается сохранять относительно низкий уровень ошибок при производстве белка, несмотря на дефектную генетическую активность. NMD играет ключевую роль в клинической картине различных генетических заболеваний. Следовательно, исследовательская группа надеется внести свой вклад в будущие методы лечения таких заболеваний, улучшив наше понимание молекулярных процессов.