Создание детального "каталога" продуктов деградации в клетках

Исследователи из Университета Берна и Базельского университета впервые сделали видимыми и каталогизировали "чертежи" (молекулы мРНК), которые приводят к образованию дефектных белков и в норме быстро распознаются и разрушаются в клетках. Это позволяет лучше понять механизм контроля качества и помогает в разработке новых терапевтических подходов.

Контроль качества против дефектных белков

В клетке существуют механизмы контроля качества, чтобы предотвратить накопление вредных белков. Один из них — nonsense-mediated mRNA decay (NMD). Он нацелен на мРНК, которые содержат сигнал преждевременной остановки синтеза белка. Такие дефектные мРНК часто возникают на этапе сплайсинга, когда из исходной мРНК вырезаются интроны, а экзоны сшиваются вместе. Модульная структура гена позволяет создавать разные варианты белков, но также несёт риск образования дефектных продуктов.

Продукты деградации впервые стали видимыми

В здоровых клетках с активным NMD обнаружить дефектные мРНК почти невозможно, так как они быстро разрушаются. Чтобы определить, какие мРНК становятся жертвами NMD, учёные "отключили" ключевые компоненты этого механизма. Накопившиеся ошибочно сплайсированные мРНК сложно отличить от "правильных" вариантов стандартными методами секвенирования.

В данном исследовании использовали новый метод, который декодирует мРНК целиком, от начала до конца. "Это позволяет однозначно присвоить каждую обнаруженную мРНК определённому варианту", — пояснил первый автор работы Эван Карузис. С помощью этого подхода исследователям впервые удалось создать почти полный каталог продуктов деградации NMD в человеческих клетках.

Каталог мРНК для исследований и разработки терапии

Классификация позволяет изучать особенности, которые отличают продукты деградации NMD от "обычных" мРНК. "Если определённые мРНК, которые в здоровых клетках разрушаются механизмом NMD, накапливаются, это может способствовать развитию опухолей, как, например, при раке желудка", — объясняет профессор Оливер Мюлеманн.

Понимание того, как контроль качества отличает дефектные мРНК от правильных, внесёт значительный вклад в разработку новых терапевтических подходов для заболеваний, при которых этот контроль нарушен. Исследование опубликовано в журнале Genome Biology.