Учёные раскрыли механизм работы клеточных рецепторов, запускающих воспаление и изменения чувствительности
В двух новых исследованиях учёные из Oregon Health & Science University (OHSU) детально изучили, как работают определённые молекулярные «ворота» в человеческих клетках. Эти открытия могут привести к новым методам лечения ряда состояний: от некоторых видов рака и заболеваний мозга до потери слуха и атеросклероза.
Исследования проведены в лаборатории Стивена Э. Мансура, доктора медицины и философии. Его команда изучает группу белков — P2X-рецепторы, которые находятся на поверхности клеток и распознают АТФ — молекулу, известную как источник энергии внутри клеток.
Когда АТФ выходит за пределы клеток (часто как признак стресса или повреждения), P2X-рецепторы действуют как сигнал тревоги, запуская реакции, связанные с воспалением, болью и сенсорной обработкой.
«Внеклеточный АТФ — это универсальный сигнал опасности, — сказал Мансур. — Когда он накапливается снаружи клеток, P2X-рецепторы чувствуют его и меняют реакцию клеток. Понимание этих рецепторов на атомном уровне — ключ к созданию лекарств, которые могут либо успокоить их, либо точно настроить их активность».
Картирование рецептора, связанного с воспалением
В исследовании, опубликованном в Nature Communications, учёные изучили молекулярную структуру человеческого рецептора P2X7 — белка, связанного с воспалительными заболеваниями, такими как рак, болезнь Альцгеймера и атеросклероз. Несмотря на годы усилий, ни одно лекарство, нацеленное на P2X7, не вышло на рынок, отчасти потому, что препараты, хорошо работавшие на животных моделях, не показали такого же успеха у людей.
Основываясь на предыдущей работе Мансура и аспиранта Адама Окена, где они определили, как «выключить» рецептор P2X7 крысы, команда впервые картировала, как лекарства выключают человеческий рецептор P2X7. Теперь они знают, чем человеческий рецептор отличается от рецептора в животных моделях. Это важно для понимания того, как лучше адаптировать лекарства к связывающим карманам человеческого рецептора.
Используя эту информацию, исследователи в сотрудничестве с группами со всего мира разработали новое соединение — UB-MBX-46. Оно идеально дополняет связывающий карман в человеческом рецепторе, что делает молекулу высокоточным и мощным блокатором.
«Это первый раз, когда мы визуализировали человеческий рецептор P2X7 и действительно поняли, чем он отличается от других, — сказал Окен. — Обладая этими знаниями, мы можем создать кандидат в лекарства, который идеально подходит к связывающим карманам человеческого рецептора, подобно тому, как ключ подходит к замку. Это даёт надежду на разработку терапий с большими шансами на клиническое применение».
Новое понимание рецептора, связанного со слухом
Второе исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences, было посвящено человеческому рецептору P2X2 — белку из того же семейства, что и P2X7, но преимущественно находящемуся в улитке, слуховом органе внутреннего уха.
Рецептор P2X2 участвует в процессах слуха и адаптации уха к громкому шуму. Определённые генетические мутации этого рецептора связаны с потерей слуха. В настоящее время нет эффективных лекарств, нацеленных на этот рецептор, и до сих пор у учёных было ограниченное понимание его работы.
Под руководством Франки Вестерманн, аспирантки Боннского университета, исследователи из OHSU использовали криоэлектронную микроскопию, чтобы получить 3D-структуры человеческого рецептора P2X2 в двух состояниях: в покое и в состоянии, связанном с АТФ, но десенсибилизированном (неактивном).
Команда обнаружила уникальные структурные особенности и определила области, где происходят связанные со слухом мутации.
«Наши результаты точно показывают, как связывается АТФ и как рецептор меняется на молекулярном уровне после активации, — сказала Вестерманн. — Очень показательно видеть, чем P2X2 отличается от P2X7. Это поможет нам разрабатывать молекулы, более специфичные к рецептору, которым мы хотим управлять».
Фундамент для будущих терапий
Вместе эти исследования представляют собой скачок в понимании того, как P2X-рецепторы способствуют широкому спектру заболеваний, запуская воспаление и изменения чувствительности.
«Это фундаментальная работа, — сказал Мансур. — Раскрывая эти структуры, мы закладываем основу для разработки селективных молекул, которые могли бы решать широкий спектр человеческих болезней. Я активно направляю свою исследовательскую программу в это трансляционное русло».