Белок, связанный со многими заболеваниями, впервые полностью визуализирован

Впервые на молекулярном уровне удалось наблюдать, как функционирует белок, ассоциированный с многочисленными проблемами со здоровьем.

Это открытие, которое однажды может вдохновить на создание новых препаратов для лечения воспаления, ишемической болезни сердца, рака, рассеянного склероза и других заболеваний, было опубликовано в журнале Cell.

Исследователи из Орегонского университета здоровья и науки (OHSU) Аланна Маккарти и Стивен Мансур, M.D., Ph.D., использовали криоэлектронную микроскопию для получения 3D-структуры белкового рецептора и наблюдения за его внутренней работой. Изучаемый ими рецептор — это мембранный белок, который позволяет заряженным частицам натрия и кальция проникать в клетку и запускать в ней изменения.

Они целенаправленно изучали рецептор P2X7 — подтип лиганд-зависимого ионного канала семейства P2X, который связывают с воспалением, образованием бляшек в артериях, метастазированием рака, неврологическими состояниями и другими патологиями.

P2X7 необычен тем, что после активации его канал остается открытым неограниченно долго, постоянно пропуская заряженные частицы в клетку и запуская сигнальные пути воспаления, что в конечном итоге приводит к гибели клетки. Такое поведение может способствовать развитию длинного списка заболеваний, связанных с этим рецептором.

В отличие от предыдущих попыток визуализировать рецептор P2X7, подход команды с использованием крио-ЭМ позволил захватить белковый рецептор целиком.

Это позволило им визуализировать части рецептора, расположенные внутри клетки. В результате они смогли напрямую наблюдать, как эти части модифицируются молекулами жирных кислот, называемыми пальмитоильными группами. Когда Мансур и его коллеги удалили эти группы, они обнаружили, что рецептор больше не оставался открытым постоянно, теряя способность запускать сигнализацию. Они также неожиданно обнаружили, что внутри клетки к P2X7 присоединен нуклеотид гуанозина.

«Исследователям было известно, что лиганд-зависимые ионные каналы модифицируются пальмитоильными группами, но мы никогда не наблюдали это напрямую, пока сейчас», — сказал Мансур, доцент медицины (кардиология) в Медицинской школе OHSU и Институте сердечно-сосудистых заболеваний Найта. «Наше открытие может служить моделью того, как пальмитоилирование модифицирует другие ионные каналы».

Команда Мансура продолжит исследовать роли, которые пальмитоильные группы и нуклеотид гуанозина играют во внутриклеточной сигнализации P2X7, их потенциальное влияние на здоровье человека и как на них можно воздействовать для лечения заболеваний, связанных с этим рецептором.