В белковой фабрике человеческих клеток обнаружен альтернативный механизм работы

Исследователи из Университета Мэриленда, работая с геном CCR5, который играет критическую роль в заражении ВИЧ, обнаружили, что некоторые человеческие гены имеют альтернативный набор инструкций, встроенный в их аппарат для производства белков. Эти альтернативные инструкции могут быстро изменять содержание, функции и способность к выживанию белков.

Это явление, известное как программируемый рибосомный сдвиг рамки считывания, было открыто у вирусов в 1985 году. Но исследование UMD, опубликованное онлайн 9 июля 2014 года в журнале Nature, впервые показало, что человеческий ген использует этот механизм для изменения сборки белков, заявил старший автор работы Джонатан Динман, профессор клеточной биологии и молекулярной генетики.

В изученном гене CCR5, связанном с иммунной системой, программируемый сдвиг рамки запускает процесс, который организм может использовать для устранения некоторых иммунных молекул, тем самым сдерживая потенциально вредные побочные эффекты, такие как лихорадка, воспаление и отказ органов. Это открытие может привести к улучшению методов лечения СПИДа, аллергий и отторжения трансплантированных органов.

Рибосома, белковая фабрика в каждой живой клетке, собирает аминокислоты в белковые цепи. Матрицей служит цепь матричной РНК (мРНК). Каждая аминокислота представлена триплетом нуклеотидов — кодоном. Транспортные РНК «считывают» каждый кодон и доставляют соответствующие аминокислоты для сборки. Некоторые кодоны действуют как стоп-сигналы.

Иногда мРНК содержит сигналы, которые перепрограммируют рибосому на смещение вперед или назад на один-два нуклеотида — то есть на сдвиг рамки считывания. Это изменяет «текст» инструкций, заставляя транспортные РНК считывать либо команды для сборки совершенно других белков, либо бессмысленные последовательности.

Сигналы сдвига рамки распространены у вирусов, которые используют их для размещения нескольких наборов команд на одной цепи РНК. Динман давно подозревал, что такие сигналы есть и в человеческих клетках.

Исследователи обнаружили молекулярный паттерн, действующий как сигнал сдвига рамки в гене CCR5. В тестах на живых человеческих клетках и экстрактах клеток кролика этот сигнал заставлял рибосому сдвигать рамку в 10–15% случаев. Масс-спектрометрия подтвердила сдвиг рамки именно в предсказанной последовательности. Анализ опубликованной базы данных человеческих рибосом также показал свидетельства сдвигов в этом месте с аналогичной частотой.

Также было обнаружено, что небольшая специализированная молекула микроРНК-1224 присоединяется к мРНК CCR5 в сайте сдвига рамки. МикроРНК стабилизирует мРНК, делая её менее гибкой, что заставляет рибосому чаще останавливаться и смещаться на один или два нуклеотида.

В случае CCR5 сдвиг рамки превращает последующие кодоны в бессмысленную РНК. Поскольку рибосома не может их прочитать, другие компоненты клетки уничтожают мРНК и связанные с ней белки.

Динман полагает, что, уничтожая мРНК и её набор иммунных белков, сдвиг рамки действует как регулятор яркости, снижая иммунный ответ до безопасного уровня. Это может быть полезно для создания специфических терапий без побочных эффектов.