Раскрытие скрытых связей между гибелью клеток и воспалением

Исследования динамического внутреннего мира иммунной системы человека показывают, что митохондрии играют критическую роль в реакции организма на болезни.

Помимо своей традиционной функции «энергетических станций клетки», митохондрии играют ключевую роль в жизни и, что важно, гибели клеток, направляя воспаление и антимикробную защиту. Это означает, что мутации в генах, связанных с митохондриями, могут повлиять на способность иммунной системы бороться с болезнями или даже вызвать чрезмерный ответ, приводящий к раку или воспалительным заболеваниям, таким как болезнь Крона.

Хотя понимание регуляторной роли митохондрий в иммунной системе растёт, механизмы их действия остаются малоизученными. Выяснение того, как митохондриальные мутации нарушают иммунный ответ, может стать ключом к пониманию механизмов таких заболеваний, как туберкулёз, лепра и болезнь Паркинсона, и потенциально открыть путь к новым методам лечения.

Команда исследователей под руководством Роберта О. Уотсона и Кристин Л. Патрик из Медицинской школы Техасского университета A&M недавно раскрыла часть этой загадки в исследовании, опубликованном в журнале Cell. Учёные изучали мутации в белке LRRK2 в макрофагах (белых кровяных клетках) на животных моделях. Когда мутировавшие макрофаги подвергались воздействию бактерии, вызывающей туберкулёз, митохондрии инициировали новый тип гибели клеток, переключаясь с пироптоза на некроптоз.

При некроптозе клетки высвобождают химические сигналы, вызывающие агрессивный воспалительный иммунный ответ. У животных моделей с мутациями LRRK2 переход к некроптотической гибели клеток повысил восприимчивость к туберкулёзной инфекции и вызвал чрезмерное воспаление в инфицированных тканях, что привело к худшим исходам.

Хотя исследование в основном было сосредоточено на макрофагах и туберкулёзной инфекции, вновь открытый механизм болезни может иметь гораздо более широкие последствия.

«Мутации в белке LRRK2 связаны с несколькими важными заболеваниями человека, которые, на первый взгляд, мало связаны друг с другом: болезнь Паркинсона, лепра, воспалительные заболевания кишечника и болезнь Крона, а также рак, — сказала Патрик. — Наша работа демонстрирует, что распространённая мутация в LRRK2 запускает новый тип гибели клеток, который вызывает гиперинфляцию в ответ на инфекцию. Гибель клеток и воспаление могут быть тем, что связывает LRRK2 со всеми этими разными заболеваниями человека».

Открытие команды имеет потенциальное практическое применение и может обеспечить столь необходимое облегчение для пациентов. Патрик и Уотсон готовы приступить к следующему этапу исследований, тестируя свою теорию с использованием ингибиторов LRRK2, уже разработанных фармацевтическими компаниями.

«Наше исследование позволило нам взять эти препараты и изучить их в контексте иммунного ответа, — отметила Патрик. — Мы собираемся начать исследования, чтобы выяснить, может ли воздействие на LRRK2, а также на другие белки, участвующие в этом новом пути гибели клеток, улучшить исходы туберкулёзной инфекции».

Открытие команды подчёркивает критическую роль фундаментальной науки в процессе разработки новых вариантов лечения для пациентов, страдающих изменяющими жизнь заболеваниями. По словам Патрик: «Захватывающе видеть, как фундаментальные научные исследования, глубоко изучающие работу молекул, могут выявить неожиданные связи между, казалось бы, не связанными заболеваниями и открыть новые пути для терапевтического вмешательства».