Генетические корни трёх митохондриальных заболеваний найдены с помощью нового подхода
Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе и Университета Висконсин-Мэдисон систематически проанализировали десятки митохондриальных белков с неизвестной функцией и предложили функции для многих из них. Используя эти данные, они определили генетические причины трёх митохондриальных заболеваний и предложили ещё 20 возможных мишеней для дальнейшего изучения. Результаты опубликованы 25 мая в Nature.
Проблема: Митохондриальные болезни — группа редких генетических состояний, которые в совокупности поражают одного из 4300 человек. Поскольку митохондрии обеспечивают энергией почти все клетки, симптомы могут проявляться в любой части тела. Учёные мало знают о функциях многих из примерно 1300 белков, составляющих митохондрии, что затрудняет диагностику и лечение.
Метод: Учёные использовали технологию CRISPR-Cas9 для удаления отдельных генов из линии человеческих клеток. Были созданы клеточные линии с делецией генов, кодирующих 50 митохондриальных белков с неизвестной функцией и 66 — с известной.
Для каждой линии они проанализировали:
- Скорость роста клеток
- Уровни 8433 белков
- Уровни 3563 липидов
- Уровни 218 метаболитов
На основе этих данных была создана общедоступная платформа MITOMICS (mitochondrial orphan protein multi-omics CRISPR screen) с инструментами для анализа.
Результаты:
Определены функции многих ранее неизученных митохондриальных белков.
Установлены генетические причины трёх заболеваний:
- Мультисистемное расстройство, вызванное дефектом в основном энергопроизводящем пути (выявлен новый мутировавший ген).
- Цереброфациоторакальная дисплазия (характеризуется особенностями лица и тяжёлой умственной отсталостью) — причиной стала мутация в гене RAB5IF у одной турецкой семьи.
- Фатальный аутовоспалительный синдром, связанный с нарушением хранения сахара (данные опубликованы ранее).
Предложены гипотезы о связи ещё около 20 белков с различными биологическими путями и процессами.
Значение: Исследование углубляет понимание работы митохондрий и предоставляет обширный общедоступный набор данных. Это открывает новые возможности для разработки более точных биомаркеров, диагностики и, в долгосрочной перспективе, терапевтических вмешательств при митохондриальных заболеваниях.