Как клетки в последний момент разрезают опасные ДНК-мостики

Если ДНК-мостики сохраняются между хромосомами во время деления клетки, это приводит к неправильному распределению хромосом, генетической нестабильности и раку. Исследователи из UNIST и IBS впервые экспериментально показали, как критически важный белок действует как последнее средство для устранения этих опасных структур, часто разрезая их в последние моменты деления.

Профессор Антон Гартнер и научный сотрудник IBS Стефан Роллан раскрыли молекулярный механизм, с помощью которого белок LEM-3 разрезает ДНК-мостики во время цитокинеза. Исследование опубликовано в журнале Nucleic Acids Research.

В процессе деления ДНК должна быть точно скопирована и разделена. Однако неполная репликация ДНК или запутывание хромосом могут привести к образованию ДНК-мостиков между двумя дочерними клетками. Если эти мостики не будут разрешены, это может привести к хромосомной нестабильности, потере генетической информации и, в конечном итоге, к раку.

Ранее команда обнаружила, что LEM-3 играет ключевую роль в разрешении устойчивых ДНК-мостиков, действуя как последнее средство, когда другие пути репарации не срабатывают. LEM-3 специфически локализуется в микромосте — узкой структуре, соединяющей дочерние клетки на завершающих стадиях деления. В отсутствие LEM-3 мостики сохранялись, что приводило к сбою деления.

LEM-3 — это нуклеаза, фермент, действующий как хирургический нож на ДНК. В новой работе исследователи изучили механизм реакции LEM-3: какие субстраты он распознаёт и разрезает, и как различные домены этой нуклеазы влияют на её локализацию, каталитическую активность и связывание с ДНК.

Также было обнаружено, что, будучи жизненно важным защитником, LEM-3 может быть опасен при неправильной локализации. Его активность должна быть жёстко регулирована, и он должен быть исключён из ядра. Учёные выявили токсичный мутант, который попадал в ядро, вызывая нежелательное расщепление ДНК и гибель эмбриона, что подчёркивает опасный потенциал нерегулируемой активности LEM-3.

Исследование проводилось на модельном организме Caenorhabditis elegans, белок LEM-3 которого эволюционно консервативен и представлен у человека как ANKLE1.

Профессор Антон Гартнер отметил: «Учитывая, что ANKLE1 связан с развитием рака молочной железы и колоректального рака, наши результаты могут способствовать разработке новых стратегий профилактики и терапии рака».