Регуляция эндонуклеазы MLH1-MLH3 в мейозе
Воссоздание активации эндонуклеазы MLH1–MLH3 показывает, как образуются кроссоверы во время мейоза.
При разрывах ДНК клетки используют путь гомологичной рекомбинации для точного восстановления, чтобы избежать мутаций. Когда разорвано несколько молекул ДНК, факторы рекомбинации соединяют только фрагменты, происходящие из одной и той же молекулы. Ошибки в этом процессе могут привести к неконтролируемому росту и образованию опухолей.
В специализированных клетках, претерпевающих мейотическое деление (сперматоциты и ооциты у человека), гомологичная рекомбинация имеет иную цель. Мейотические клетки намеренно индуцируют разрывы ДНК и используют рекомбинацию для обмена последовательностями между хромосомами от матери и отца. Это создаёт новые комбинации генов, что является движущей силой эволюции. Такой генетический "перемешивание" — почти полная противоположность тому, что происходит в большинстве других (немейотических) клеток.
Один и тот же путь (гомологичная рекомбинация) достигает разных результатов благодаря частично разному набору белков. В частности, комплекс MLH1-MLH3, а также MSH4-MSH5, функционируют специфично в мейотической рекомбинации и важны для образования кроссоверов. Механизм этого процесса долгое время оставался неясным.
При рекомбинационном ремонте промежуточные структуры, связывающие разорванные и целые молекулы ДНК, называются совместными молекулами (joint-molecules). Ключевым является способ их разрезания. Обычные клетки разделяют их, восстанавливая исходный состав. Мейотические клетки используют MLH1-MLH3 для разрезания ДНК таким образом, чтобы произошло "перемешивание".
Исследование лаборатории Чейки в Институте биомедицинских исследований (IRB), опубликованное в журнале Nature Research, описывает возможный механизм этого разрезания. Экспериментально показано, что расщепление ДНК MLH1-MLH3 направляется кольцеобразным белком PCNA. PCNA необходим для синтеза ДНК во время рекомбинации. Поскольку синтез ДНК происходит только на одной цепи в месте разрыва, его асимметричное присутствие в промежуточных продуктах рекомбинации направляет MLH1-MLH3 для разрезания в конфигурации, которая приводит к образованию кроссоверов.
Мутации в MLH1-MLH3 и связанных с ним факторах приводят к бесплодию у людей.