Учёные нашли механизм, обеспечивающий правильное разделение ДНК при делении клетки
Исследовательская группа под руководством доктора Гари Инь Вая Чана из Школы биологических наук Гонконгского университета обнаружила новый механизм, который обеспечивает правильное разделение ДНК при клеточном делении. Нарушение этого процесса может привести к развитию рака.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Cell Reports, сосредоточены на роли двух белков — RIF1 и протеинфосфатазы 1 (PP1) — в разрешении ультратонких мостиков ДНК. Эти мостики образуются, когда сестринские хроматиды соединены молекулами ДНК во время митоза. Если такие мостики не разрешаются или не удаляются правильно, они в конечном итоге разрываются и вызывают повреждение ДНК в дочерних клетках, что может привести к развитию раковых клеток.
Проблема разделения ДНК
Процесс, при котором клетка реплицирует свою ДНК и затем равномерно распределяет её между двумя идентичными клетками, называется митозом. Наши 23 пары хромосом реплицируются в две сестринские хроматиды. Во время митоза они часто соединены молекулами ДНК, которые под действием силы растяжения могут образовывать длинные тонкие нити — ультратонкие мостики ДНК.
Роль RIF1 и PP1 в разрешении мостиков ДНК
В 2007 году были открыты первые два белка, связывающиеся с такими мостиками, — PICH и BLM. Позже к ним добавили RIF1. Известно, что PICH первым распознаёт мостики, а затем рекрутирует BLM и RIF1, но точный механизм их работы оставался неясным.
Используя технологию редактирования генома CRISPR/Cas9 для удаления RIF1 в клеточной модели во время митоза, команда обнаружила, что потеря RIF1 приводит к увеличению повреждений ДНК и образованию микроядер из-за разрыва мостиков. Данные показывают, что RIF1 играет ключевую роль в предотвращении превращения двуцепочечных мостиков ДНК в одноцепочечные, которые более подвержены разрыву.
RIF1 достигает этого, рекрутируя протеинфосфатазу PP1. Она снижает взаимодействие между BLM и PICH, что уменьшает количество BLM на мостиках. Команда обнаружила, что именно BLM ответственен за расплетание ДНК мостика в одноцепочечную.
В итоге, двуцепочечные мостики ДНК, защищённые комплексом RIF1-PP1, разрешаются другим ферментом — топоизомеразой IIα, которая обеспечивает декотенацию (разделение) двуцепочечной ДНК для правильной сегрегации.
Значение открытия
Это исследование не только проливает свет на новый регуляторный механизм разрешения мостиков ДНК, но и показывает, как неразрешённые мостики могут вызывать повреждение ДНК и нестабильность генома.
Белки, связывающие мостики ДНК, могут стать потенциальными терапевтическими мишенями для разработки противораковых препаратов, поскольку такие мостики считаются источником геномной нестабильности, ведущей к опухолеобразованию.
«Обнаружение того, что RIF1 рекрутирует PP1 к мостикам, — это первый шаг к пониманию того, как разрешение ультратонких мостиков ДНК регулируется фосфорилированием/дефосфорилированием белков», — сказал доктор Гэри Чан. — «Следующий шаг — идентификация субстратов-мишеней комплекса RIF1-PP1, что углубит наше понимание взаимодействия различных белков на мостиках и может привести к обнаружению новых терапевтических мишеней для лечения рака».