Код выживания: Клетки борются со стрессом, перепрограммируя систему модификаций РНК

Когда клетки подвергаются угрожающим жизни стрессам, они быстро принимают меры для самоспасения. Среди прочих защитных механизмов они начинают производить белки, выполняющие критические задачи, такие как репарация ДНК.

Исследователи из MIT и Университета Олбани обнаружили один из способов, которым клетки усиливают производство таких белков. В выпуске PLoS Genetics от 16 декабря они сообщают, что в условиях стресса клетки перепрограммируют сложную систему химических модификаций молекул транспортной РНК (тРНК), которые считывают генетический код и доставляют строительные блоки для белков.

Этот механизм, вероятно, задействован в клеточных ответах не только на стрессовые стимулы, такие как воздействие токсичных химикатов и радиации, но и на гормоны, факторы роста и питательные вещества. Сейчас изучается, как бактерии используют эту систему для ответа на стресс атаки человеческими лейкоцитами, что может помочь в разработке новых антибиотиков, выводящих из строя эти защитные системы.

От ДНК к белкам

Гены копируются в матричную РНК (мРНК), которая переносит чертеж белка к рибосомам. Генетический код в мРНК считывается на рибосоме в виде последовательности трехбуквенных кодонов, каждый из которых кодирует определенную аминокислоту. Эти аминокислоты доставляются к рибосоме молекулами тРНК.

После синтеза тРНК ее основные рибонуклеозиды — аденозин, гуанозин, цитидин и уридин — обычно подвергаются десяткам химических модификаций, которые изменяют структуру и функцию тРНК.

Несколько лет назад было обнаружено, что для выживания дрожжей после обработки токсичным химикатом необходима активность ферментов, модифицирующих тРНК. Один из таких ферментов присоединяет метильную группу (атом углерода, связанный с тремя атомами водорода, –CH₃) к основаниям рибонуклеозидов. Эта модификация повышает эффективность синтеза белка на рибосоме, особенно для белков, содержащих много единиц аминокислоты аргинина. Модификация тРНК, необходимых для производства этих белков, позволяет клетке синтезировать их быстрее и точнее, обеспечивая более эффективную защиту.

Паттерны ответа

В новом исследовании ученые изучили все 25 модификаций тРНК, обнаруженных в дрожжах. Лаборатория Питера Делона разработала метод использования масс-спектрометрии для одновременного измерения уровней всех 25 модификаций. Затем дрожжевые клетки обрабатывали одним из четырех токсичных химикатов: MMS (агент, присоединяющий метильные группы), перекисью водорода, мышьяком или хлоркой.

После обработки уровни различных модификаций тРНК повышались или понижались в зависимости от химиката. С помощью многомерного статистического анализа исследователи выявили характерные паттерны ответа, или «сигнатуры», для каждого типа химиката и его дозы. В качестве убедительного доказательства важности конкретных модификаций РНК для выживания клеток, исследователи «выключили» отдельные белки, синтезирующие модификации, которые значительно менялись для каждого химиката, и показали, что клетки стали более уязвимыми к его убивающему действию.

Исследование опровергает давнее предположение о том, что молекула тРНК остается в одном и том же модифицированном состоянии на протяжении всей своей жизни. Ранее считалось, что модификация тРНК статична. Эта работа показывает, что в условиях стресса уровень модификации может постоянно меняться.

Теперь планируется исследовать роль модификаций тРНК в человеческих клетках. Предыдущие исследования предполагали, что такие модификации могут подавлять развитие опухолей, и лучшее понимание этих систем может привести к новым методам диагностики рака. Например, определенный набор модификаций тРНК в клетках может указывать на предболезненное состояние.