Клеточный метаболизм адаптируется для защиты от свободных радикалов

Организмы, потребляющие кислород, получают энергию через клеточное дыхание — превращение углеводов и кислорода в углекислый газ и воду. Этот процесс также производит токсичные кислородные радикалы, которые должны немедленно разлагаться, чтобы не повредить клетки. Учёные из Института молекулярной генетики Макса Планка в Берлине обнаружили механизм, с помощью которого клетки могут координировать дыхательную активность и деградацию свободных радикалов. Таким образом, клетки подготавливают свой метаболизм к появлению свободных радикалов ещё до их возникновения.

Клеточное дыхание — очень эффективный процесс, генерирующий много энергии из нескольких молекул сахара и кислорода. Однако до двух процентов кислорода, используемого в этом процессе, превращается в супероксид — токсичный для клеток свободный радикал. Значительная часть этого супероксида ускользает от дыхательной цепи митохондрий и угрожает биологическим макромолекулам, таким как ДНК, РНК, белки и жирные кислоты. Эволюция снабдила эукариотические клетки комплексными механизмами, способными разлагать возникающие в клетке свободные радикалы и предотвращать повреждения. Эти механизмы работают чрезвычайно эффективно и хорошо скоординированы, поэтому, вопреки распространённому мнению, обработка здоровых тканей натуральными или синтетическими антиоксидантами может нарушить естественный баланс и, в худшем случае, повредить клетки и ускорить процесс старения.

Исследователи сравнили дышащие и недышащие дрожжевые клетки. При активации дыхания наблюдалось прямое повышение устойчивости клеток к окисленным веществам; однако, вопреки ожиданиям, это не сопровождалось ростом концентрации свободных радикалов. Это доказало, что дышащие клетки полностью способны справляться с повышенным образованием свободных радикалов и поддерживать их на уровне недышащих клеток.

По мнению исследователей, за этот процесс отвечает ранее неизвестный механизм обратной связи, расположенный в центральном метаболическом пути. Фермент, расщепляющий углеводы, пируваткиназа регулирует дыхательную активность дрожжевых клеток. Он менее активен в дышащих клетках, что приводит к накоплению его субстрата — фосфоенолпирувата. Накопление этого вещества ингибирует другой гликолитический фермент — триозофосфатизомеразу. Этот фермент был уже хорошо знаком исследователям: ранее они обнаружили, что низкий уровень его активности обеспечивает защиту от свободных радикалов.

«Если мы искусственно блокируем этот механизм обратной связи при активации дыхания, концентрация свободных радикалов значительно возрастает и повреждает белки и митохондрии. Это говорит о том, что клетки могут предсказывать, когда производство радикалов возрастёт, и адаптировать свой метаболизм ещё до того, как свободные радикалы будут произведены», — объясняет Маркус Ральзер, исследователь из Института молекулярной генетики Макса Планка и Кембриджского университета.

Это открытие может оказаться особенно значимым для исследований рака. Фермент пируваткиназа частично ответственен за то, что опухолевые клетки обычно дышат меньше и, следовательно, имеют более высокую скорость метаболизма сахара, чем здоровые ткани. Этот эффект назван в честь Отто Варбурга, который в 1920-х годах первым продемонстрировал этот более высокий уровень метаболизма сахара в раковых клетках. Исследователи надеются, что этот вновь открытый механизм обратной связи можно будет использовать для создания целенаправленного дефицита питания в опухолевых клетках и сделать их более уязвимыми.