Свободные радикалы управляют делением клеток, открывая новый путь для борьбы с раком
Учёные выяснили, как нестабильные молекулы, известные как свободные радикалы, контролируют фундаментальный процесс деления клеток. Сбои в этом процессе могут привести к неконтролируемому росту клеток и раку.
Исследование показало, что перекись водорода (H2O2), активная форма кислорода, полученная из свободных радикалов, активирует ключевой белок — циклин-зависимую киназу 2 (CDK2) — и стимулирует деление клеток через ранее неизвестный механизм.
Эти результаты устанавливают важную роль свободных радикалов и H2O2 в процессе деления клеток и открывают потенциально новый способ воздействия на многочисленные виды рака, связанные с дефектной активностью CDK2.
Важная сигнальная молекула
Активные формы кислорода — высокоактивные молекулы, легко вступающие в реакции с другими молекулами в клетке. Они вырабатываются митохондриями («энергостанциями» клетки) в процессе дыхания при расщеплении питательных веществ.
Свободные радикалы, такие как активные формы кислорода, изначально считались вредными агентами, повреждающими белки и ДНК через окисление. Однако в последние годы их признали важной сигнальной молекулой, которая в правильных концентрациях может стимулировать деление клеток.
Учёные из Института исследования рака в Лондоне и Технического университета Дрездена (Германия) использовали передовые генетические и метаболические инструменты на клетках пигментного эпителия сетчатки человека, чтобы изучить, где и когда именно производятся свободные радикалы во время деления клеток.
Раковым клеткам требуются свободные радикалы для развития и прогрессирования опухоли, поэтому понимание их роли в делении клеток имеет большое медицинское значение.
Стимуляция деления клеток
Исследователи обнаружили, что уровни выработки свободных радикалов коррелируют с активностью митохондрий и повышаются на разных стадиях деления клеток. Удаление свободных радикалов из клетки с помощью антиоксидантов и метаболических методов нарушало нормальное деление, приводя к накоплению клеток, остановившихся на стадии репликации ДНК.
Важно, что уровни свободных радикалов отражали активность ключевого белка CDK2, необходимого для репликации ДНК, что побудило учёных глубже изучить эту взаимосвязь.
Исследование было опубликовано в Developmental Cell и недавно отмечено как важная работа в Nature Reviews Molecular Cell Biology.
Свободные радикалы также образуются во время лучевой терапии и в достаточно высокой концентрации могут быть вредны для рака. Многие раковые клетки демонстрируют повышенный уровень свободных радикалов и обеспечивают своё выживание, производя собственные антиоксиданты. Лучевая терапия — эффективный способ повысить окислительный стресс в раковых клетках и склонить баланс в пользу гибели клеток.
Новый способ воздействия на CDK2
Из-за своей критической роли в делении клеток CDK2 давно является мишенью для терапии рака. Было много попыток разработать ингибитор, блокирующий её функцию в раковых клетках. У млекопитающих CDK2 печально известна сложностью ингибирования, что часто приводит к нецелевым эффектам из-за сходства с другими CDK-белками.
Используя различные генетические инструменты и методы, команда обнаружила, что H2O2 требуется для окисления CDK2 в определённом месте, чтобы поддерживать её активность и функцию во время репликации ДНК. Ключевым моментом стало то, что это вновь обнаруженное место было уникальным для белка CDK2.
Результаты этого исследования открывают возможную новую терапевтическую мишень для поиска лекарств против CDK2, создавая новые возможности для изучения способов более эффективного лечения некоторых видов рака.
Простой и элегантный механизм
Руководитель исследования доктор Йорг Мансфельд, возглавляющий группу «Посттрансляционные модификации и пролиферация клеток» в ICR (ранее руководивший этой работой в BIOTEC TU Dresden), сказал:
«Наше исследование выявляет простой и элегантный механизм, связывающий деление клеток с процессом генерации энергии в клетке. Предыдущие работы в этой области показали, что активные формы кислорода могут способствовать делению клеток, но до сих пор было неясно, как это происходит.
Наши результаты впервые показывают, что ключевой белок для деления клеток, CDK2, может напрямую регулироваться свободными радикалами, производимыми митохондриями в процессе генерации энергии. Мы изучали этот процесс в разных типах клеток, включая клетки рака молочной железы, и обнаружили, что CDK2 может окисляться во всех этих условиях, что указывает на важность механизма.
Мы раскрываем новый сайт окисления CDK2, который может стать новым способом воздействия на этот белок. Окисление CDK2 можно использовать для разработки нового класса специфических ингибиторов CDK2, которые не нацелены на близкородственные киназы. Появляются данные, что ингибирование CDK2 при определённых раках, таких как рак яичников, нейробластома с амплификацией MYCN и KRAS-мутантный рак лёгких, может быть очень эффективным.
Мы также сейчас исследуем, могут ли свободные радикалы, образующиеся во время лучевой терапии, также окислять CDK2 или другие ключевые белки, необходимые для деления клеток, и определяет ли это чувствительность или устойчивость клеток к лечению».