Организация хромосом возникает из одномерных паттернов

ДНК в человеческой клетке имеет длину 2 ярда (1,83 метра) и оборачивается вокруг миллионов гистоновых белков, чтобы поместиться в ядре клетки. Исследователи из Университета Райса и Медицинского колледжа Бейлора показали, что изучение химического состояния этих белков позволяет предсказать, как свернется целая хромосома ДНК.

Исследователи из Центра теоретической биологической физики (CTBP) Университета Райса создали компьютерные модели для анализа эпигенетических меток, включающих белки, связанные с ДНК, а также химические модификации гистоновых белков. Они использовали информацию, закодированную в этих метках, чтобы предсказать, как хромосомы сворачиваются в трёх измерениях.

Эта работа приближает генетику к возможности предсказывать свернутую структуру целых геномов, что в будущем может помочь выявлять генетические заболевания, связанные с неправильным сворачиванием.

Исследование опубликовано на этой неделе в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Упакованная в ядро ДНК сворачивается в функциональную форму, которая различается в разных типах клеток. Поскольку каждая клетка организма содержит одну и ту же ДНК, эпигенетические метки помогают ей найти правильную форму для типа клетки, в которой она находится.

«Поверх генетического кода существует нечто, что говорит клетке, чем она должна быть, и определяет, какие части хромосомы будут считываться в данный момент времени, — сказал биофизик Питер Уолинз, соавтор статьи. — Это так называемые эпигенетические метки».

В совокупности эпигенетические метки помогают упаковать геном в рыхлые, но высокоорганизованные компартменты, которые он принимает во время интерфазы — рабочей «зрелости» в жизни клетки. Эти компартменты сближают гены, связанные с транскрипцией, и позволяют им взаимодействовать и функционировать.

Эпигенетические метки можно выявить с помощью установленной техники ChIP-sequencing, которая картирует сайты связывания белков вдоль ДНК.

«Мы не понимаем до конца, как геном маркируется, но можем измерить это с помощью ChIP-sequencing, который стал довольно стандартным экспериментом, — сказал Уолинз. — Подобно тому, как мы можем просматривать генетический код (ДНК), мы можем напрямую измерять эти метки во многих разных клетках. Они стали следующим слоем последовательности в геноме».

«Это ещё один уровень информации, — сказал соавтор и биофизик Хосе Онучик. — ДНК во всех ваших клетках одинакова. Однако разные типы клеток имеют разную эпигенетику, поэтому их паттерны экспрессии различны».

Ведущие соавторы и постдоки из Райса Микеле Ди Пьерро и Райан Чен использовали данные ChIP-sequencing для человеческой лимфобластной клетки, которые исследуют 84 различных ДНК-связывающих белка и 11 химических модификаций гистонов. Гистоновые белки помогают организовать геном, выступая в роли катушек, вокруг которых наматывается ДНК.

Используя данные только с некоторых хромосом, они обучили специальную нейронную сеть MEGABASE (Maximum Entropy Genomic Annotation from Biomarkers Associated with Structural Ensembles) выдавать последовательность типов хроматина. Это выявило, как эпигенетические метки связаны с компартментами. После обучения они проверили модель MEGABASE, подав ей данные с оставшихся хромосом. Это дало новый набор структурных типов для анализа программой MiChroM, родственной алгоритму AWSEM, который предсказывает структуры белков. Алгоритм MiChroM предсказал 3D-структуры хромосом.

«Наши результаты подтверждают идею, что компартментализация в хромосомах возникает из фазового разделения разных типов хроматина в ядре, подобно разделению масла и воды», — сказал Чен.

Когда исследователи сократили исходный набор данных до всего 11 гистоновых меток и снова провели расчёты, результаты оказались лишь незначительно другими. В итоге они определили, что данных только по гистонам достаточно, чтобы предсказать форму хромосомы. «Существует четко определённый код, который связывает гистоновые метки со структурой, — сказал Ди Пьерро. — Он хорошо сохраняется, поэтому вполне вероятно, что он имеет функцию».

Для проверки своей теории исследователи сравнили свои результаты с контактными картами лимфобластных клеток, полученными с помощью Hi-C. Эта экспериментальная техника, использующая высокопроизводительное секвенирование для выявления паттернов сворачивания ДНК, была разработана соавтором Эрезом Либерманом Айденом, директором Центра архитектуры генома Бейлора и старшим исследователем в CTBP.

«Эта статья говорит о том, что мы можем взять одномерную информацию о гистонах и использовать её с нашими инструментами для работы с большими данными, чтобы предсказать трёхмерную структуру», — сказал Уолинз.

Их успех приближает команду к конечной цели — теории, предсказывающей архитектуру целого генома. Однако остаётся проблема курицы и яйца: хроматин сворачивается из-за меток или метки появляются из-за сворачивания?

«Это часть нашего восхищения тем, как работает жизнь, — сказал Ди Пьерро. — Это прекрасная проблема».