Психоделическое соединение из волшебных грибов произведено в дрожжах
Псилоцибиновые грибы обладают минимальными вредными эффектами и могут принести пользу людям с депрессией. Однако они остаются незаконными, несмотря на то, что предлагают революционную альтернативу для лечения ряда недостаточно эффективно лечимых психических состояний.
Тем не менее, интерес к психоделикам растёт. Если псилоцибин будет одобрен в качестве фармацевтического препарата, его производство в дрожжах представляется наиболее коммерчески жизнеспособным вариантом.
«Извлечение псилоцибина из грибов непрактично и слишком дорого, а лучшие методы химического синтеза требуют дорогих и труднодоступных исходных субстратов. Поэтому необходимо снизить стоимость производства и обеспечить более стабильную цепочку поставок», — говорит Ник Милн, бывший постдок в DTU Biosustain, а ныне CSO и сооснователь компании Octarine Bio.
Биологическое производство псилоцибина вызывает большой интерес, и исследователи уже доказали возможность его мелкомасштабного производства в E. coli. Однако производство в бактериях связано с рядом проблем, которых можно избежать, используя дрожжи.
Учёные доказали, что в дрожжах псилоцибин можно производить de novo — то есть молекулу можно получить, просто выращивая дрожжи на сахаре и других питательных веществах, без необходимости добавления других исходных субстратов.
Производство псилоцибина de novo в E. coli затруднено, поскольку ключевой фермент биосинтетического пути не работает в бактериях. Чтобы обойти эту проблему, нужно добавлять дорогой исходный субстрат, что делает весь процесс производства слишком затратным.
«Поскольку дрожжи и грибы Psilocybe — довольно близкие виды, этот фермент очень хорошо работает в дрожжах, что обеспечивает гораздо более экономичную альтернативу», — говорит руководитель группы в DTU Biosustain Ирина Бородина.
Кроме того, дрожжи лучше подходят для крупномасштабного ферментирования благодаря их долгой истории использования в пивоварении, а также для процесса очистки, поскольку E. coli производит дополнительные потенциально вредные соединения, которых не должно быть в конечном продукте.
Проблемы, которые ещё предстоит решить
В исследовании, опубликованном в журнале Metabolic Engineering, учёные достигли довольно высоких титров, но для масштабирования производства необходимо преодолеть одно серьёзное препятствие.
На каркасе молекулы псилоцибина находится фосфатная группа, которая отщепляется при превращении молекулы в её активную форму.
«Мы обнаружили в исследовании, что получаем много этого нефосфорилированного соединения — псилоцина. По сути, мы теряем половину продукта, потому что фосфатная группа отваливается. Решение проблемы с таким большим количеством псилоцина — это то, что абсолютно необходимо решить, прежде чем реалистично переходить к производственному процессу», — объясняет Ник Милн.
Для решения проблемы требуется провести гораздо больше работ по метаболической инженерии. Хорошая новость для учёных в том, что отправной точкой является хорошо изученный шикиматный путь. С ним уже есть большой опыт работы, поэтому с этой точки зрения всё должно быть довольно просто.
Ценные производные
Хотя производство псилоцибина de novo в дрожжах с такими титрами впечатляет как доказательство концепции, исследователи также подчёркивают важность производства других природных и новых производных.
Грибы Psilocybe также производят ряд молекул, структурно схожих с псилоцибином, но их слишком сложно очищать, что затрудняет изучение их терапевтического эффекта. В этом исследовании учёные продемонстрировали производство ряда производных пути синтеза псилоцибина, а также, комбинируя гены из пути биосинтеза мелатонина, смогли получить совершенно новую молекулу.
Эта технология передана компании Octarine Bio, спин-оффу от Центра биологической устойчивости Novo Nordisk Foundation (DTU Biosustain) и Копенгагенского университета. Компания заинтересована не только в крупномасштабном производстве псилоцибина, но и в потенциале создания новых производных.
«Наша цель — не только производить псилоцибин в килограммовых масштабах, но и использовать биологическую машинерию для создания новых производных, которых сегодня нет. Поэтому очень полезно, что мы смогли продемонстрировать не только производство псилоцибина, но и найти множество производных, которые могут оказаться терапевтически значимыми», — говорит Ник Милн.