Новое исследование раскрывает структуру и эволюцию фермента психоактивных грибов

Международная исследовательская группа изучила биосинтез псилоцибина — основного компонента галлюциногенных грибов. Учёные получили новые данные о структуре и механизме реакции фермента PsiM, который играет ключевую роль в производстве псилоцибина. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications.

Психоактивное вещество псилоцибин — главный натуральный продукт так называемых «волшебных грибов» рода Psilocybe. В последние годы псилоцибин также вызывает растущий интерес в медицине для лечения ряда психических заболеваний, показав многообещающие результаты в терапии депрессии, зависимости и тревожности. Псилоцибин уже находится на продвинутой стадии клинических испытаний в качестве фармацевтического субстанции.

Псилоцибин образуется грибами в сложных биохимических процессах из аминокислоты L-триптофана. Важную роль в этом процессе играет фермент PsiM — метилтрансфераза. Он катализирует две последовательные реакции метилирования, последние два этапа производства псилоцибина.

Два фермента — одно происхождение

Команда из Медицинского университета Инсбрука под руководством кристаллографа Бернхарда Руппа и исследователи из Йены изучили фермент PsiM биохимически и с помощью рентгеноструктурного анализа. Этот метод позволяет визуализировать белки на атомном уровне, и несколько стадий реакции были изображены со сверхвысоким разрешением.

Изучение структуры белка выявило поразительное структурное сходство между грибным ферментом PsiM и ферментами, которые обычно отвечают за модификацию РНК. Хотя различия также есть, большое структурное сходство указывает на то, что грибной фермент эволюционировал из односубстратной метилирующей РНК-метилтрансферазы.

Соответственно, изначально он обладал способностью присоединять только одну метильную группу к молекуле-мишени. «Прекурсор псилоцибина норбаеоцистин, который превращается PsiM, структурно имитирует часть РНК, но метилируется дважды», — объясняет профессор Дирк Хоффмайстер.

В ходе дальнейших исследований учёным также удалось идентифицировать решающую замену аминокислоты, которая в ходе эволюции дала PsiM способность осуществлять двойное метилирование. Этот процесс включает финальный шаг во всей реакционной цепи для потенциального биотехнологического производства субстанции: превращение однометилированного промежуточного продукта баеоцистина в дважды метилированный псилоцибин.

Чёткий ответ

Затем исследователи задались вопросом, может ли PsiM также превращать псилоцибин в аэругинацин, присоединяя третью метильную группу. Аэругинацин — это аналог псилоцибина, который естественным образом встречается в некоторых видах грибов.

Исследование даёт чёткий результат: «Это явно не так, — говорит Хоффмайстер. — PsiM не способен превращать псилоцибин в аэругинацин». Таким образом, PsiM можно исключить для биосинтетического производства этого аналога. Однако фермент может быть актуален для производства псилоцибина в микроорганизмах в будущем.

«В целом наши результаты могут помочь в разработке новых вариантов псилоцибина с улучшенными терапевтическими свойствами и их биотехнологическом производстве», — заключает Хоффмайстер.