Расшифрована ещё одна часть головоломки гистонового кода
Внутри наших клеток ДНК плотно упакована и намотана на белки, называемые гистонами. Такая упаковка позволяет большому количеству генетического материала существовать в клетке в форме хроматина. Крошечные ферменты модифицируют гистоны, чтобы обеспечить доступ и точное регулирование генов. Результат — правильная экспрессия генов и производство белков, важных для функции клетки и здоровья человека. Сбои в этом процессе могут приводить к таким заболеваниям, как рак.
Лаборатория Брайана Штраля, доктора философии, много лет изучает этот процесс и раскрыла ещё один элемент сложной эпигенетической головоломки: как один фермент может приводить к немного разным химическим модификациям, которые контролируют различные биологические функции, важные для экспрессии генов и репарации ДНК.
Исследование, опубликованное в журнале Cell Reports, подтверждает идею о том, что множественные химические модификации, наносимые на гистоны одним ферментом, обеспечивают множественные и различные функции. Эта идея была выдвинута Штралем и его бывшим наставником Дэвидом Эллисом и получила название гипотезы Гистонового кода.
Правила, управляющие этим кодом, до конца не расшифрованы. Одним из ранних открытий в эпигенетике было то, что класс ферментов — гистоновые метилтрансферазы — может добавлять химическую модификацию несколько раз к одной аминокислотной остаток гистона.
Этот процесс называется метилированием. Фермент добавляет один атом углерода и три атома водорода (так называемую метильную группу) к определённому аминокислотному остатку гистона. Это может происходить один, два или три раза на одном остатке, создавая разные "варианты" метилирования.
Ключевой вопрос: имеют ли разные "варианты" метилирования одинаковые или различные биологические функции, например, в экспрессии генов, важной для здоровья клеток? Многие сайты метилирования гистонов не были исследованы.
Чтобы ответить на этот вопрос, первый автор работы Джулия ДиФиоре, доктор философии, генетически сконструировала одну такую метилтрансферазу — Set2 — так, чтобы она могла выполнять только определённые варианты метилирования на своём аминокислотном сайте в гистонах. Достигнув такой высокой специфичности, исследователи смогли проверить, имеют ли разные степени метилирования в этом сайте одинаковые или различные функции.
"Мы обнаружили, что существуют как уникальные, так и общие функции в экспрессии генов и репарации ДНК", — сказал Штраль. "Наши результаты помогают раскрыть потенциал различных состояний метилирования гистонов для регуляции разнообразных функций хроматина".
"Эта работа также может объяснить, как нарушение регуляции ферментов, таких как Set2, может приводить к неправильным 'вариантам' метилирования и вызывать заболевания человека", — добавил Штраль.
Один из изученных процессов — влияние стрессовых условий, в частности дефицита питательных веществ, на экспрессию генов. Группа Штраля наблюдала, что при отсутствии метилирования на гистоне H3K36 экспрессия генов сильно отличалась от ситуации с нормальным уровнем метилирования во время стресса. Интересно, что наличие только двух (диметилирование) или только трёх (триметилирование) метильных групп имело точно такой же эффект, как наличие всех трёх типов метилирования, которые обычно присутствуют.
"Во время дефицита питательных веществ перекрывающиеся роли ди- и триметилирования помогают обеспечить гибкость динамическим процессам и позволяют клетке лучше реагировать на стресс", — объяснила ДиФиоре.
В будущих исследованиях лаборатория Штраля изучит функции различных форм этого метилирования в других важных клеточных контекстах и на других модельных системах, включая человеческие клетки. Они надеются поместить свои выводы в более широкий контекст функционирования гистонового метилирования и выяснить, лежат ли неправильные изменения, связанные с этими событиями метилирования при таких заболеваниях, как рак, в основе их возникновения.