Древняя гибкость белка может обеспечивать «новые» функции

Механизм подавления иммунной системы гормонами стресса, который казался относительно новым в эволюции, может быть древним — ему сотни миллионов лет.

Белок, называемый глюкокортикоидным рецептором (GR), который реагирует на гормон стресса кортизол, может принимать две разные формы для связывания с ДНК: одну для активации генной активности и одну для её подавления.

В статье, опубликованной 28 декабря в PNAS, учёные показывают, как эволюционная «тонкая настройка» скрыла происхождение способности GR принимать разные формы.

«Это подчёркивает, что белки, которые в итоге эволюционируют для выполнения новых функций, уже обладали такими возможностями в начале своей эволюционной истории благодаря своей гибкости», — говорит ведущий автор Эрик Ортлунд, PhD, доцент кафедры биохимии Медицинской школы Университета Эмори.

GR входит в семейство белков-стероидных рецепторов, контролирующих реакцию клеток на гормоны, такие как эстроген, тестостерон и альдостерон. Наши геномы содержат отдельные гены для каждого из них. Учёные полагают, что это семейство эволюционировало путём дупликации генов от единственного предка, присутствовавшего у примитивных позвоночных.

Когда GR включает гены, две молекулы белка, связываясь с ДНК, сцепляются друг с другом. Когда он выключает гены, две молекулы белка связываются с противоположных сторон спирали ДНК, принимая для этого слегка иную форму.

Считается, что репрессивный режим ответственен за подавляющее действие кортизола и GR на иммунную систему. Другие члены семейства стероидных рецепторов связывают ДНК только в активирующем режиме.

В сотрудничестве с учёными из Чикагского университета (Джо Торнтон), Университета штата Джорджия (Ивайло Иванов) и Исследовательского института Скриппса (Дуглас Коджетин) лаборатория Ортлунда изучала структуру и функцию стероидных рецепторов из ныне вымерших организмов.

Исследователи «воскрешают» древние белки с помощью компьютерного анализа и последующего синтеза. Они с удивлением обнаружили, что предковый стероидный рецептор — давший начало современным стероидным рецепторам, включая GR — мог связывать ДНК как в активирующем, так и в репрессивном режимах.

«Мы сначала протестировали современные рецепторы и увидели, что только GR из пяти стероидных рецепторов способен к репрессивному связыванию ДНК, — говорит ведущий автор Уилл Хадсон, PhD, бывший аспирант по молекулярной и системной фармакологии в Университете Эмори. — Поэтому мы предположили, что эта отличительная функция GR должна была развиться относительно недавно в ходе эволюции».

«Вместо этого выяснилось, что репрессивная активность связывания ДНК у GR уходит далеко в прошлое, а последующие мутации отключили эту активность у других членов семейства, кроме GR», — говорит Ортлунд.

Дополнительное исследование показало, что мутации, подавившие способность членов стероидного семейства к репрессивному связыванию ДНК, не затрагивали часть белка, непосредственно контактирующую с ДНК. Вместо этого они влияли на его гибкость и способность принимать разные формы.

«Это добавляет доказательств тому, что способность предковых белков принимать разные конформации, а не их структурная стабильность, важна для их потенциала к эволюции новых функций», — заключает Ортлунд.