Двухэтапное связывание активирует ключевой регуляторный белок в клетке
Биологи RIKEN выяснили, как взаимодействие ключевых сигнальных белков с их регуляторными партнерами контролирует множество процессов в клетке. Это структурное исследование может помочь в разработке новых лекарств.
Сигнальные белки, известные как GPCR, находятся в мембранах клеток и преобразуют внешние сигналы во внутриклеточные реакции. Они реагируют на гормоны, нейромедиаторы и сенсорные сигналы. Примерно половина всех лекарств нацелена на GPCR.
Долгое время считалось, что их партнеры, β-аррестины, активируются только связыванием с "хвостом" GPCR. Однако с помощью ядерного магнитного резонанса исследователи показали, что для полной активации β-аррестина необходимо также связывание с основной областью (ядром) GPCR.
- Связывание с "хвостом" GPCR приводит к частичной активации β-аррестина.
- Последующее связывание с ядром переводит его в состояние полной активации, что запускает дальнейшие сигнальные каскады.
Этот двухэтапный процесс стабилизирует активную конформацию β-аррестина.
Также было показано, что фрагмент антитела, подобный лекарству, может смещать баланс структурных конформаций, способствуя активирующему взаимодействию даже без связывания с ядром GPCR. "Варианты этого антитела могут быть хорошими кандидатами для модуляции передачи сигналов через комплекс GPCR–аррестин", — отмечает Ютаро Шираиши.
"Пластичность β-аррестина в комплексе с GPCR может объяснять его многофункциональность", — говорит Ичио Шимада. Эта структурная гибкость имеет ключевое механистическое значение для множества функций — от зрения и обоняния до иммунной регуляции.