Как "разборчивые" белковые капли регулируют иммунные гены

Биохимики из Университета Эмори выяснили, как важный регулятор иммунной системы меняет свою функцию в зависимости от ориентации и локального окружения. Новое исследование показывает, что глюкокортикоидный рецептор (GR) образует капли или "конденсаты", форма которых меняется в зависимости от доступных партнеров.

Понимание работы GR может помочь в поиске противовоспалительных препаратов с уменьшенными побочными эффектами. GR является мишенью для кортикостероидных препаратов, таких как дексаметазон, который используется для лечения COVID-19, аллергий, астмы и аутоиммунных заболеваний.

Внутри клеточного ядра среда напоминает переполненный ночной клуб, где ферменты и другие белки ищут потенциальных партнеров. GR особенно хорошо связан и "всеяден" (promiscuous), он может взаимодействовать со множеством других белков. Это транскрипционный фактор, который включает одни гены и выключает другие в зависимости от способа связывания с ДНК.

"Сейчас считается, что большинство транскрипционных факторов образуют или привлекаются в конденсаты, и это модулирует их функцию", — говорит Филипп Франк, первый автор статьи. — "Новое в нашем исследовании — это выявление ДНК-зависимого изменения в конденсатах GR, что ранее не описывалось для других транскрипционных факторов".

Результаты опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences.

В лаборатории обратимая конденсация GR видна даже без микроскопа: при нагревании пробирки с раствором белка он мутнеет из-за фазового разделения капель. При охлаждении раствор снова становится прозрачным.

Исследователи из Эмори обнаружили, что конденсация GR зависит от того, как он связывается с ДНК. На одних участках он образует пары ("димеризуется") и включает гены. На других — связывается поодиночке и выключает гены. Эти два типа конденсатов не смешиваются и привлекают разные наборы белков-корегуляторов в зависимости от способа связывания с ДНК.

"Привлечение корегуляторов к ДНК — критическая функция GR для активации специфических генов", — говорит Франк. — "Мы предполагаем, что взаимодействие GR с разными типами последовательностей ДНК контролирует рекрутинг корегуляторов, изменяя свойства белковых капель".

Вредные побочные эффекты кортикостероидов связаны с включением генов метаболизма и роста костей, тогда как желаемый противовоспалительный эффект — с выключением других воспалительных и иммунных генов. Исследователи хотят найти альтернативы, которые могли бы разделить эти две функции.