Регуляция экспрессии генов развития происходит в обратном порядке
Молекулярные модификации ДНК и связанных с ней гистоновых белков — ключевой механизм регуляции экспрессии генов. Белки группы Polycomb играют важную роль в этих процессах, но их молекулярные механизмы действия были плохо изучены.
Такаси Кондо и коллеги из Лаборатории генетики развития Центра интегративных медицинских наук RIKEN в сотрудничестве с исследователями из Оксфордского университета (Великобритания) показали, что модификации с участием белков Polycomb происходят вопреки существующим моделям.
Белки группы Polycomb образуют два комплекса — PRC1 и PRC2, причём PRC1 существует в двух формах: канонической и вариантной. Эти комплексы играют ключевую роль в регуляции генов, клеточной дифференцировке и развитии. «Белки группы Polycomb подавляют транскрипцию генов, связываясь с ДНК, — поясняет Кондо. — Это основная система регуляции транскрипции генов развития, также связанная с некоторыми видами рака».
Хотя PRC1 и PRC2 всегда работают вместе, их взаимодействие оставалось неясным. Долгое время считалось, что сначала с ДНК должен связаться PRC2, что затем позволяет «рекрутировать» PRC1. Однако новые данные поставили эту модель под сомнение.
Исследователи вставили человеческую ДНК в эмбриональные стволовые клетки мыши, чтобы заставить комплекс PRC1 связываться в определённых сайтах. Они обнаружили, что именно вариантная форма PRC1, а не каноническая, способна рекрутировать PRC2 к ДНК — то есть в порядке, обратном общепринятому механизму.
Этот процесс зависит от компонента комплекса PRC1 под названием KDM2B. Удаление части этого белка предотвращало связывание PRC1 с ДНК в клетках. У живых мышей нарушение функции KDM2B, предотвращающее связывание PRC1 и рекрутирование PRC2, имело серьёзные последствия: полная потеря функции KDM2B была летальной до рождения, а частичная потеря вызывала аномалии скелета из-за неправильного развития.
«Наши данные указывают, что регуляторные механизмы Polycomb, возможно, зависят от активности вариантного PRC1, а не от PRC2 или канонического PRC1, — объясняет Кондо. — Это означает, что исследования вариантного PRC1 могут быть более плодотворными для изучения механизмов регуляции развития и возникновения рака».