Выявлены генетические молекулярные механизмы развития нервной системы
Нейроразвитие — чрезвычайно сложный и строго регулируемый процесс, включающий генетические каскады, в ходе которых десятки генов активируются в определённое время и в определённом месте. Белки группы Polycomb (PcG) играют важную роль, обратимо подавляя активность набора регуляторных генов развития. Исследователи из RIKEN Center for Integrative Medical Sciences и RIKEN Brain Science Institute раскрыли механизмы, с помощью которых один из членов семейства белков PcG регулирует активность контрольного гена Meis2.
Гены PcG, впервые идентифицированные у плодовой мушки Drosophila melanogaster, кодируют два белковых комплекса — Polycomb-group repressive complexes 1 и 2 (PRC1 и PRC2). Они "заглушают" гены-мишени, распознавая и связываясь с последовательностями ДНК, называемыми Polycomb responsive elements (PREs). Было предложено несколько объяснений механизма подавления генов, но поскольку многие интересующие гены находятся в сложных кластерах в геноме, изучение взаимодействий между функциональными элементами ДНК и отдельными белками было затруднено.
Исследователи преодолели эту трудность, изучив, как конкретный белок PcG взаимодействует с геном Meis2. Ген Meis2 занимает большой сегмент генома, а сайты связывания PcG в нём разделены большими расстояниями, что делает его взаимодействия с регуляторными белками гораздо более удобными для изучения.
В серии экспериментов с использованием клеточных культур, окрашивания флуоресцентными антителами и биохимических анализов ДНК и белков, выделенных из нормальных и генетически модифицированных мышей, было показано, что репрессия Meis2 зависит от связывания белка RING1B с регуляторной последовательностью ДНК, известной как промотор, в начале гена Meis2. Затем следует взаимодействие с другой регуляторной последовательностью — сайтом связывания RING1B (RBS) — на другом конце гена.
Во время раннего развития среднего мозга комплекс ДНК–белок ассоциируется с другой регуляторной последовательностью ДНК — мидбрэйн-специфичным энхансером (MBE), и это взаимодействие зависит от RING1B. Затем комплекс RBS–RING1B отсоединяется, оставляя комплекс промотор–MBE для активации гена Meis2. Результаты показывают, что белки PcG участвуют в процессе активации, сближая энхансер и промотор.
"Сейчас мы пытаемся идентифицировать компоненты, необходимые для связывания энхансера, чтобы доставить его к промотору, а также для "выталкивания" белка PcG из промотора. Если мы сможем лучше понять эти механизмы, это может привести к клиническим применениям в будущем".