Исследование стволовых клеток меняет понимание регуляции генов
В ядре каждой клетки человека около двух метров ДНК должно быть компактно упаковано. Эта упаковка не случайна: для правильного функционирования генетический материал организован в петлевые структуры, которые сближают удалённые участки генома, критически важные для регуляции активности генов.
В статье, опубликованной в Nature Communications, учёные из лаборатории Оливера Белла в USC Stem Cell исследуют, как эти петли могут способствовать репрессии (подавлению) генной активности, что имеет потенциально широкие последствия для здоровья человека.
Исследователи сосредоточились на генах развития, которые подавляются молекулами Polycomb Repressive Complex 1 и 2 (PRC1 и PRC2). Эти комплексы предотвращают активацию генов развития в неподходящее время или в неправильной клетке. Нарушение их работы может привести к изменению клеточной идентичности, дефектам развития или раковой трансформации.
Когда гены, репрессируемые PRC1 и PRC2, сближаются, в геноме образуются петли. Хотя роль петель в активации генов известна, изучить их вклад в репрессию было сложнее из-за взаимосвязи с другим механизмом подавления — модификациями гистонов.
С помощью генетического скрининга в эмбриональных стволовых клетках мыши учёные идентифицировали белок PDS5A, который изменяет петли, не затрагивая модификации гистонов. Это позволило изучить специфическое влияние петель и 3D-организации генома на сайленсинг генов.
Утрата PDS5A нарушала петли и, следовательно, дальние взаимодействия между репрессированными генами развития. Оказалось, что объединение генов в петли поддерживает их неактивное состояние. Когда гены, подавляемые PRC1 и PRC2, физически разделялись (петли исчезали), обычно молчащие гены начинали аберрантно активироваться.
PDS5A является субъединицей более крупного белкового комплекса — когезина, главного регулятора 3D-организации генома. Мутации в генах когезина приводят к ряду заболеваний человека, включая нарушения развития и рак.
Ключевой вывод: активность репрессивных комплексов PRC1 и PRC2 зависит от точной регуляции 3D-организации генома когезином. Это позволяет предположить, что «когезинопатии» могут быть связаны с нарушением сайленсинга генов развития.