Исследование разрешает многолетние споры о ключевом этапе в глушении генов

Исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) разрешили многолетние дебаты о том, как важный белок, глушащий гены, находит свои мишени. Их выводы, опубликованные в Nature Structural and Molecular Biology, также объясняют некоторые загадки в поведении этого белка, известного как Polycomb repressive complex 2 (PRC2).

PRC2 помогает регулировать, активны гены ("включены") или заглушены ("выключены"). Его роль в глушении генов критически важна на протяжении всей жизни — от формирования эмбриона до старости. Например, PRC2 определяет, включены или выключены гены, подавляющие рост злокачественных опухолей, что сделало его мишенью для фармацевтических компаний, разрабатывающих противораковые препараты.

Однако загадка о том, как PRC2 нацеливается на конкретные гены, оставалась нерешённой годами. Прорыв произошёл в 2008 году, когда команда под руководством Джинни Ли (Jeannie Lee) предположила, что РНК выступает рекрутером для PRC2. РНК — молекула, похожая на ДНК, обычно действует как посредник, но в данном случае она действует как "свободный агент", связываясь с PRC2 и нацеливая его на конкретный ген для его глушения.

После этого открытия были опубликованы десятки работ, поддерживающих теорию о рекрутинговой роли РНК. Однако исследования из нескольких известных лабораторий оспорили эти выводы, что привело к жарким спорам. Критики выдвигали два основных возражения:

1. PRC2 неспецифичен и может связываться с любой РНК (его называли "распущенным"), что ставило под сомнение роль РНК в нацеливании.
2. Взаимодействие PRC2 и РНК часто происходит у активных генов, что, казалось, противоречит его роли в глушении.

Новое исследование разрешает обе эти критики.

• Первый аргумент: Ли объясняет это аналогией с письмом без адреса. РНК содержит "адрес" — уникальные последовательности или "мотивы", которые распознаются PRC2. Эти мотивы позволяют РНК направлять комплекс к конкретному гену.
• Второй аргумент: Ли сравнивает PRC2 с диммером для света. Гены не всегда полностью включены или выключены. Взаимодействие с РНК позволяет PRC2 действовать как регулятор яркости, приглушая активность генов. "Гены 'включены', но дают лишь тусклый свет. Если убрать взаимодействие Polycomb с РНК, гены загорятся ярко", — говорит Ли.

Это новая единая модель, разрешающая прошлые споры, продвигает фундаментальную науку и предоставляет бесценную информацию для разработчиков новых методов терапии.