Обнаружение новых методов лечения рака в «темной материи» человеческого генома

Рак — вторая по значимости причина смерти в Швейцарии. Среди различных типов рака немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) уносит больше всего жизней и в значительной степени остается неизлечимым. Новые одобренные терапии могут продлить жизнь пациентам лишь на несколько месяцев, и лишь немногие долго выживают при метастатической стадии. Поэтому необходимы новые методы лечения, атакующие рак новыми способами.

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Cell Genomics, исследователи из Бернского университета и больницы Инзель определили новые мишени для разработки лекарств от этого типа рака.

Темная материя генома

В качестве новых мишеней они изучили плохо изученный класс генов — «длинные некодирующие РНК» (lncRNA). LncRNA в изобилии присутствуют в так называемой «темной материи» или некодирующей белки ДНК, которая составляет подавляющее большинство нашего генома. Человеческий геном содержит около 20 000 «классических» белковых генов, но это число меркнет по сравнению со 100 000 lncRNA. Биологические функции 99% lncRNA неизвестны.

Как следует из названия, в отличие от матричных РНК (mRNA), lncRNA не кодируют инструкции для построения белков. Как и в mRNA, инструкции для сборки lncRNA содержатся в ДНК клетки.

Новый инструмент определяет потенциальные мишени

Чтобы изучить роль lncRNA в НМРЛ, исследователи начали с анализа общедоступных наборов данных, чтобы определить, какие lncRNA присутствуют в НМРЛ. Этот анализ привел к списку из более чем 800 lncRNA, важность которых для клеток НМРЛ ученые хотели исследовать. Для этого они разработали систему скрининга, которая предотвращает производство выбранных lncRNA путем удаления части их инструкций по сборке в ДНК.

Исследователи применили свою систему скрининга к двум линиям клеток НМРЛ, полученным от пациентов, и изучили, как ингибирование выбранных lncRNA влияет на так называемые «признаки» раковых клеток. Признаки — это клеточные поведения, способствующие прогрессированию болезни: пролиферация, образование метастазов и устойчивость к терапии.

«Преимущество оценки трех разных признаков рака в том, что мы получаем комплексное представление, но также имеем большой объем данных из разных экспериментов, из которых нам нужно было вывести единый список длинных некодирующих РНК, важных для немелкоклеточного рака легкого», — говорит Рори Джонсон, доцент Бернского университета, руководивший проектом NCCR RNA & Disease. В итоге анализ дал список из 80 lncRNA-кандидатов с высокой достоверностью, важных для НМРЛ, из более чем 800 исследованных. Из этих 80 исследователи выбрали несколько lncRNA для последующих экспериментов.

Уничтожение длинной РНК короткой

В этих последующих экспериментах исследователи использовали подход, который работает не на уровне ДНК, а нацелен на lncRNA после их производства. Для этого они использовали небольшие химически синтезированные РНК, называемые антисмысловыми олигонуклеотидами (ASO), которые связываются с целевыми lncRNA и приводят к их деградации. Примечательно, что несколько ASO одобрены для лечения болезней человека, хотя пока ни одного — для рака.

Эти эксперименты показали, что для большинства выбранных lncRNA их уничтожение с помощью ASO ингибировало деление раковых клеток в культуре клеток. Важно, что то же лечение практически не оказывало эффекта на нераковые клетки легкого, которые не должны страдать от лечения рака. В 3D-модели НМРЛ, более точно имитирующей опухоль, чем культура клеток, ингибирование одной lncRNA с помощью ASO снизило рост опухоли более чем наполовину.

«Мы были приятно удивлены, увидев, насколько хорошо антисмысловые олигонуклеотиды могут сдерживать рост опухоли в разных моделях», — заявляет Тайсия Полидори, соавтор исследования, работавшая над проектом в рамках докторской диссертации в Бернском университете.

Разработка терапии и применение к другим типам опухолей

Исследователи продолжают свою работу на доклинических моделях рака и рассматривают возможность сотрудничества с существующими компаниями или создания стартапа для разработки лекарства для лечения пациентов.

Относительно других видов рака Роберта Эспозито, соавтор и постдок Бернского университета, сказала: «Как телескоп, который можно довольно легко перенастроить для изучения другой части космоса, наш подход должен быть легко адаптируем для выявления новых потенциальных методов лечения других типов рака». Д-р Эспозито теперь применит «телескоп» для выявления новых мишеней для колоректального рака.