Почему некоторые дублированные гены сохраняются, а другие исчезают

Полногеномные дупликации с последующей массовой потерей генов сформировали многие геномы, включая человеческий. Почему некоторые дублированные гены (паралоги) сохраняются, а большинство исчезает, десятилетиями оставалось загадкой.

Исследование, опубликованное в Science, показало, что удержание гена зависит от степени «функциональной и структурной запутанности» — взаимозависимости структуры гена и его функции. Другими словами, хотя большинство дубликатов либо становятся бесполезными, либо приобретают новые функции, некоторые сохраняются навсегда, потому что, с эволюционной точки зрения, они «застряли».

«Когда мы сканируем геномы, мы видим пары генов, оставшиеся от событий полногеномной дупликации, произошедших миллионы лет назад. Почему некоторые дубликаты сохраняются, а большинство устраняется? Мы попытались найти причины этого, чтобы понять эволюционные силы, формирующие геномы», — говорит Елена Кузьмин, соавтор исследования.

Полногеномная дупликация — главный источник сырого генетического материала для эволюции. Паралоги встречаются у всех эукариот (от одноклеточных дрожжей до многоклеточных организмов). Со временем ДНК-код одной копии гена мутирует и расходится с другой. Копии либо приобретают новые функции, либо деградируют в некодирующую часть генома. Но некоторые дубликаты сохраняются, что может давать организму эволюционное преимущество.

Учёные исследовали Saccharomyces cerevisiae (пекарские дрожжи). Большинство из ~6000 генов дрожжей существуют в одной копии, но 551 пара паралогов сохранилась с дупликации ~100 млн лет назад.

В более ранней работе (2016, Science) команда показала, что 331 пара паралогов избыточна: удаление любого гена не влияло на клетки, а удаление обоих снижало жизнеспособность. Это указывало на роль резервной копии.

Оставшиеся 240 пар были несущественны — их удаление не влияло на выживаемость. Чтобы понять их функцию, учёные искали контекст, где удаление обоих генов вредит клетке. Такой контекст нашелся в тройных мутантах (пара паралогов + третий ген).

Анализ приспособленности 550 000 двойных и 260 000 тройных мутантов показал, что несущественные паралоги делятся на два класса:

• с перекрывающимися функциями,
• дивергировавшие и приобретшие новые функции.

Способность несущественных паралогов эволюционировать определяется молекулярной структурой кодируемых ими белков. «Функциональная и структурная запутанность» описывает, насколько функция гена ограничена физическими силами, действующими на его белковый продукт.

Пример — мембранные белки (ионные каналы, рецепторы). Они содержат гидрофобные участки, позволяющие встраиваться в липидный бислой мембраны. Мутации в генах таких белков часто нарушают их гидрофобность, делая белок нефункциональным.

«Эти паралоги сохраняют функциональное перекрытие, потому что не могут избавиться от базовой структуры, не потеряв всё», — говорит Чарльз Бун, соавтор исследования.

Вычислительное моделирование, выполненное соавтором Бенджамином ВандерСлюисом, подтвердило экспериментальные данные. Модель показала:

• Чем выше структурная запутанность, тем выше вероятность, что случайная мутация повредит функции белка. Один паралог остаётся под сильным эволюционным давлением, а второй со временем теряет функцию.
• Паралоги с наименьшей запутанностью свободнее приобретают новые функции и делят между собой ancestral-функции.
• При среднем уровне запутанности паралоги сохраняют перекрывающиеся функции и сосущеуют в устойчивом состоянии.

Модель функциональной и структурной запутанности предсказывает, что некоторые пары паралогов будут сохраняться неопределённо долго. Это бросает вызов распространённому мнению, что все пары паралогов в конечном итоге вернутся к состоянию одного гена.

«Мы показываем, что функциональная избыточность между паралогами эволюционно стабильна и может существовать в устойчивом состоянии», — говорит Елена Кузьмин.