Как гены делят своё рабочее пространство
Международная команда исследователей выяснила, что гены могут сохранять функциональность даже при вставке новых сегментов ДНК в ту же организационную единицу генома. Исследование, опубликованное в журнале Cell, показывает, что система генетического контроля более гибкая и устойчивая, чем считалось ранее.
Гены и их регуляторные элементы организованы в функциональные единицы — топологически ассоциированные домены (TAD). Это позволяет эффективно включать и выключать гены. Однако до сих пор было неясно, как эти домены справляются с нарушениями, возникающими в ходе эволюции или у пациентов.
Исследователи изучили пример успешной интеграции нового гена Zfp42 в TAD важного гена развития Fat1. Эта мутация произошла у предка всех плацентарных млекопитающих (включая человека), но отсутствует у сумчатых, например, опоссума.
Два механизма сосуществования
Учёные обнаружили, что клетки используют два разных механизма, чтобы справиться с «непрошеным гостем», в зависимости от типа ткани:
Эпигенетическое подавление. В развивающейся эмбриональной конечности мыши энхансер гена Fat1 контактирует с обоими генами, но Zfp42 остаётся неактивным. Он «усыплён» метилированием ДНК. Эксперименты показали, что для такого подавления ген должен находиться в строго определённом месте внутри TAD.
Реорганизация рабочего пространства. В эмбриональных стволовых клетках мыши Zfp42 и Fat1 активны, но при этом создают отдельные физические рабочие пространства. Оригинальный TAD разделяется на более мелкие домены, что подтверждается методами Hi-C, микроскопией высокого разрешения и компьютерным моделированием.
Гибкость генома
Исследование демонстрирует, как разные уровни контроля генов дополняют друг друга, обеспечивая гибкость генома.
«Мы были удивлены гибкостью наших геномов, которые могут адаптироваться и контролировать гены в разных ситуациях. Наши результаты показывают, что TAD могут иметь динамичные, а не статичные структуры ДНК», — говорит первый автор работы Алесса Рингель.
Это объясняет, как эволюция может безопасно добавлять новые гены и функции. Кроме того, открытые механизмы могут объяснять, почему у пациентов с серьёзными хромосомными перестройками (например, при хромотрипсисе) симптомы могут быть относительно умеренными — дополнительные регуляторные механизмы компенсируют вредные эффекты.