Слоистые жидкости: Реакционные камеры для регуляции генов

Ядро клетки — это командный центр, хранящий информацию и обеспечивающий контролируемый доступ к ней. Однако его внутренняя среда выглядит хаотичной: хромосомы находятся в "супе" из воды, белков, нуклеиновых кислот и других молекул, где одновременно протекают мириады реакций. Ключевой процесс — регуляция генов (включение и выключение в нужное время), которая делает клетки мозга, мышц или печени разными.

Главный вопрос: как специфические белки концентрируются на определённом гене, чтобы его активировать или подавить? Природа нашла неожиданное решение — жидкость.

ДНК упакована в хроматин (ДНК, обёрнутая вокруг гистоновых белков). Модификации гистонов ферментами влияют на структуру хроматина и активность генов. В исследовании, опубликованном в Nature, команда Альвина Кёлера обнаружила, что фермент Bre1, который модифицирует гистоны белком убиквитином, существует в особом материальном состоянии. Bre1 связывается с белком Lge1, который под микроскопом ведёт себя необычно: образует капли, которые сталкиваются и сливаются. "Твёрдые структуры так не делают; это могут только жидкости", — говорит Лаура Гальего, первый автор работы.

Капли Lge1 вели себя как капли масла в взболтанном винегрете: сначала диспергировали, затем быстро сливались в более крупные жидкие сгустки. Этот процесс известен в химии, инженерии и физике как жидкостно-жидкостное фазовое разделение. Когда команда добавила к Lge1 фермент Bre1, произошло нечто поразительное: Bre1 не диффундировал внутрь капли Lge1, а сформировал ферментативную оболочку вокруг неё, организовав каплю в слоистую жидкость и контролируя её рост.

Интересно, что капли Lge1-Bre1 также притягивали хроматин и другой фермент, выступающий кофактором для Bre1. Это породило вопрос: может ли образование капель ускорять всю ферментативную реакцию? Оказалось, что да. "Видеть, как полоса на вестерн-блоте проявляется быстрее, было захватывающим моментом в тёмной комнате", — говорит Марен Шнайдер, соавтор исследования. Учёные поняли, что жидкостно-жидкостное фазовое разделение — это способ сконцентрировать реагенты "генетического переключателя" в переполненном хаосе ядра, создавая своего рода тигель для ускорения реакции на хроматине.

Перейдя от пробирок к клеткам, исследователи вместе с коллегами (Читван Миттал, соавтор, и Фрэнк Пью; Университет штата Пенсильвания, США) обнаружили, что Lge1 и Bre1 специфически концентрируются на высокоэкспрессируемых генах. Более того, с помощью пока неизвестных механизмов капли Lge1-Bre1 предпочитали среднюю часть гена (так называемое тело гена), исключая выше- и нижележащие области. Устранение способности Lge1-Bre1 вести себя как слоистая жидкость с помощью генетических манипуляций вызывало дефекты роста клеток, что подчёркивает важность этого материального состояния для регуляции генов.

"Работа с дрожжами как модельным организмом дала нам беспрецедентный доступ к манипулированию и пониманию химии, позволяющей слоистым жидкостям функционировать в ядре", — говорит Альвин Кёлер, руководитель исследования. "И мы также осознали потенциальную связь с болезнями человека". У Lge1 есть функциональный аналог у человека — белок WAC. Этот белок также ведёт себя как жидкость, а его мутации вызывают синдром ДеСанто–Шинави, нейроразвивающее расстройство. Таким образом, нахождение в жидком состоянии или его потеря могут иметь прямые последствия для патологии человека.