Учёные обнаружили новый механизм регуляции генома
Исследователи из Национальной лаборатории им. Лоуренса в Беркли обнаружили, что необычная часть нашей ДНК, называемая гетерохроматином, организуется с помощью механизма жидкостно-жидкостного фазового разделения — того же, что быстро разделяет смеси масла и воды.
Изучая биологию генома и клетки, учёные получили доказательства, что гетерохроматин организует большие участки генома в определённые области ядра с помощью этого механизма, хорошо известного в физике, но чья важность для биологии была раскрыта лишь недавно.
Результаты, представленные 21 июня в журнале Nature, дают ответ на давний вопрос о том, как функции ДНК организованы в пространстве и времени, включая регуляцию «молчания» или экспрессии генов.
«Важность последовательностей ДНК для здоровья и болезни была ясна десятилетиями, но лишь недавно мы осознали, что организация участков ДНК в различные физические домены или компартменты внутри ядра критически важна для обеспечения различных функций генома», — говорит ведущий автор исследования Гэри Карпен.
Длинные участки ДНК в гетерохроматине содержат последовательности, которые, по большей части, должны быть «заглушены» для правильной работы клеток. Раньше учёные считали, что основным механизмом контроля доступа ферментов и молекул к этим последовательностям является компактизация (уплотнение) ДНК.
Этот механизм был поставлен под сомнение после открытия, что некоторые крупные белковые комплексы могут проникать в домен гетерохроматина, в то время как меньшие белки остаются снаружи.
В новом исследовании на ранних эмбрионах Drosophila учёные наблюдали две несмешивающиеся жидкости в ядре клетки: одна содержала экспрессируемые гены, а другая — «молчащий» гетерохроматин. Они обнаружили, что капли гетерохроматина сливаются друг с другом, как две капли масла в воде.
В лабораторных экспериментах исследователи очистили гетерохроматиновый белок 1a (HP1a), основной компонент гетерохроматина, и увидели, что этот единственный компонент способен воссоздать то, что они наблюдали в ядре, формируя жидкие капли.
«Мы в восторге от этих открытий, потому что они объясняют загадку, существовавшую в этой области десять лет», — говорит ведущий автор статьи Эми Стром. — «Если компактизация контролирует доступ к "молчащим" последовательностям, то как другие крупные белки всё ещё могут проникать внутрь? Организация хроматина путём фазового разделения означает, что белки направляются в одну или другую жидкость не по размеру, а по другим физическим свойствам, таким как заряд, гибкость и партнёры по взаимодействию».
Исследование Беркли, в котором использовались клетки плодовой мушки и мыши, публикуется вместе со статьёй-спутником в Nature от учёных из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Они показали, что человеческая версия белка HP1a обладает теми же свойствами образования жидких капель, что позволяет предположить, что аналогичные принципы справедливы и для человеческого гетерохроматина.
Интересно, что этот тип жидкостно-жидкостного фазового разделения очень чувствителен к изменениям температуры, концентрации белка и уровня pH.
«Это элегантный способ для клетки управлять экспрессией множества последовательностей одновременно», — говорит Стром.
Другие клеточные структуры, включая некоторые связанные с болезнями, также организуются путём фазового разделения.
«Проблемы с фазовым разделением были связаны с такими заболеваниями, как деменция и некоторые нейродегенеративные расстройства», — отмечает Карпен.
Он пояснил, что с возрастом биологические молекулы теряют жидкое состояние и становятся более твёрдыми, накапливая повреждения. Карпен указал на такие болезни, как Альцгеймер и Хантингтон, при которых белки неправильно сворачиваются и агрегируют, со временем становясь менее жидкими и более твёрдыми.
«Если мы сможем лучше понять, что вызывает агрегацию, и как сохранять вещества в более жидком состоянии, у нас может появиться шанс бороться с этим типом заболеваний», — добавляет Стром.
Эта работа — большой шаг вперёд в понимании функций ДНК, но также может помочь исследователям улучшить способность манипулировать генами.
«Генная терапия или любое лечение, основанное на жёсткой регуляции экспрессии генов, может быть улучшено за счёт точного нацеливания молекул в нужное место в ядре», — говорит Карпен. — «Очень сложно воздействовать на гены, расположенные в гетерохроматине, но это понимание свойств, связанных с фазовым разделением и жидким поведением, может помочь изменить ситуацию и открыть доступ к трети генома, которая ранее была для нас недоступна».
Это включает в себя нацеливание таких технологий редактирования генов, как CRISPR, которые недавно открыли новые возможности для точных манипуляций с геномом и генной терапии.