Исследователи определили геномные факторы риска для сложного заболевания глаз ВМД

Учёные из Тель-Авивского университета обнаружили новый генетический фактор риска для сложного заболевания глаз — возрастной макулодистрофии (ВМД), ведущей причины потери зрения в пожилом возрасте. Впервые исследователи определили белки, играющие ключевую роль в развитии и функционировании ткани, поражаемой болезнью, нашли их точные участки в геноме и обнаружили связь между вариациями в этих геномных регионах и риском развития ВМД.

Исследование возглавили профессора Рут Ашери-Падан и Ран Элькон с командами из отдела молекулярной генетики и биохимии человека медицинского факультета Саклера и Школы нейронаук Сагола. Статья опубликована в PLOS Biology.

Вызов сложных заболеваний

Как объясняет профессор Ашери-Падан, одна из главных задач современной генетики — расшифровка механизмов сложных заболеваний, вызванных комбинацией нескольких генетических и экологических факторов (а не дефектом в одном гене). ВМД, вызывающая дегенерацию центральной сетчатки, была выбрана в качестве модели.

Профессор Элькон добавляет: «ВМД имеет значительный генетический компонент. Сравнительные исследования геномов выявили различия в нескольких геномных регионах, вероятно связанных с риском болезни. Однако эти различия были обнаружены не в конкретных генах, а в обширных регионах между генами, чьи функции в основном неизвестны».

Фокус на пигментном эпителии сетчатки

Исследование сфокусировалось на клетках пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), который поддерживает фоторецепторы и критически важен для их развития и выживания. Эта ткань поражается уже на ранних стадиях ВМД.

В серии экспериментов на мышиной модели и человеческих клетках учёные идентифицировали два ключевых белка-активатора транскрипции: LHX2 и OTX2. Вместе они определяют экспрессию многих генов, уникальных для этой ткани.

Точное картирование в геноме

С помощью инновационной технологии ChIP-seq исследователи определили точные сайты связывания этих белков в геноме. Оказалось, что сайты связывания двух белков расположены близко друг к другу. Более того, эти же участки ранее были идентифицированы как связанные с факторами риска ВМД.

Механизм риска

Учёные предполагают, что из-за изменений в последовательностях ДНК в этих регионах транскрипционные белки не могут эффективно связываться со своими сайтами. Это снижает экспрессию соседнего регулируемого гена, который кодирует важный для функции глаза ионный канал. Снижение активности гена влияет на всю ткань, повышая риск развития ВМД.

Значение открытия

Профессор Ашери-Падан резюмирует: «Наше исследование впервые позволило сопоставить конкретные белки и их точные геномные сайты с ранее известным, но функционально не охарактеризованным регионом риска ВМД. Это даёт новое понимание функций и режима работы геномных последовательностей вне генов и их вовлечённости в сложные генетические заболевания. Наш метод может позволить идентифицировать и картировать многие другие генетические механизмы, связанные с ВМД и другими болезнями».