Разбор контроля генов развития на уровне одной молекулы
Учёные из EPFL и Института Макса Планка выяснили, как фермент PRC2 контролирует гены развития. Исследование опубликовано в Nature Structural & Molecular Biology.
Роль PRC2 в репрессии генов
Поликомб-репрессивный комплекс 2 (PRC2) — часть системы белков, подавляющей экспрессию генов развития. Он делает это, добавляя до трёх метильных групп к определённой аминокислоте лизину (лизин 27) гистона H3. Особенно важен триметилирование (три группы) лизина 27, так как оно «выключает» гены в процессе развития.
Для эффективной репрессии нужна высокая концентрация триметилирования лизина 27 в определённых участках хроматина. Мутации, нарушающие этот процесс, ведут к дефектам развития или раку. Для максимальной активности PRC2 нужны дополнительные «аксессуарные факторы», которые различаются у видов. У людей главный такой фактор — PHF1.
Эксперимент и ключевое открытие
Группы Бита Фирца (EPFL) и Юрга Мюллера (MPI) объединили методы химической биологии, биофизики и структурного анализа. Они использовали одномолекулярную флуоресцентную микроскопию, чтобы в реальном времени наблюдать взаимодействие комплексов PHF1-PRC2 с синтетическими хроматиновыми волокнами.
Эксперименты показали, что белки PHF1 «якорят» PRC2 на хроматине, повышая его локальную активность. Структурный анализ выявил у PHF1 ранее неизвестный ДНК-связывающий домен. Его взаимодействие с нуклеосомной ДНК критически важно для закрепления PRC2 на хроматине и усиления его активности. Этот домен — ключ к эффективной регуляции генов у разных видов.
Выводы исследования
- Сродство PRC2 к субстрату хроматина определяется его взаимодействиями с ДНК.
- Усиленное закрепление PRC2 на хроматине через PHF1 зависит от нового структурного элемента в PHF1.
- Стабильные взаимодействия PRC2 с хроматином, опосредованные PHF1, — ключ к повышению уровня триметилирования лизина и, следовательно, к репрессии генов.
Цитата: «Мы в восторге от возможности комбинировать химию и визуализацию, чтобы наблюдать фундаментальные молекулярные процессы в масштабе одной молекулы и в реальном времени», — говорит Бит Фирц. — «Эти подходы действительно открывают новые пути для понимания биологии с химической точностью, как показано здесь на примере регуляции генов, зависимой от PRC2».