Новый механизм контроля экспрессии генов

Доктор Дэвид Левин, профессор молекулярной и клеточной биологии в Школе стоматологической медицины Генри М. Голдмана Бостонского университета и профессор микробиологии в Школе медицины Бостонского университета, обнаружил новый, эволюционно консервативный механизм регуляции экспрессии генов. Исследование, описывающее эту работу, под названием "Mpk1 MAPK Association with the Paf1 Complex Blocks Sen1-Mediated Premature Transcription Termination", опубликовано в выпуске журнала Cell от 4 марта.

Нормальный рост клеток, эмбриональное развитие и реакции на стресс требуют правильного пространственного и временного контроля экспрессии генов. Исследования контроля транскрипции (биосинтеза РНК) обычно сосредоточены на понимании того, как РНК-полимераза рекрутируется к промотору — контрольной области гена. Однако новая работа Левина и постдока Ки-Ён Кима выявила существование второго уровня контроля в модельной системе дрожжей.

Они обнаружили, что гены, экспрессируемые исключительно при определённых стрессовых условиях, в норме поддерживаются в неактивном состоянии с помощью процесса, называемого транскрипционной аттенюацией. При аттенюации РНК-полимераза инициирует транскрипцию гена, но её продвижение преждевременно прекращается терминационным комплексом, который связывается с полимеразой. Аттенюация часто встречается у бактерий, но ранее не была известна для эукариотических клеток (имеющих ядро).

"В ответ на индуцирующий стрессовый сигнал аттенюация должна быть преодолена, чтобы ген-мишень мог быть экспрессирован", — сказал Левин. — "В данном случае это работает так: активирующий транскрипционный фактор Mpk1 выполняет двойную функцию — сначала он отвечает за рекрутирование РНК-полимеразы к промотору, а затем связывается с транскрибирующей полимеразой, чтобы блокировать присоединение терминационного комплекса".

Мутации в человеческом белке сенатаксине, родственном компоненту дрожжевого терминационного комплекса, ответственны за развитие ювенильных форм БАС и атаксии — двух нейромышечных дегенеративных заболеваний.

В своём новейшем исследовании Левин и Ким показывают, что открытый механизм аттенюации эволюционно консервативен у людей. "Результаты этого исследования имеют широкие последствия, применимые к человеческим клеткам", — сказал Левин. — "Мы знаем, что когда ключевые дрожжевые белки заменяются их человеческими аналогами, они способны вступать в те же взаимодействия для осуществления контроля над аттенюацией".

Левин полагает, что аттенюация — широко распространённое явление. "Около 10% дрожжевых генов, по-видимому, находятся под контролем аттенюации, что позволяет предположить, что она также может быть распространена у людей", — сказал Левин. — "Это открывает возможность новых подходов к терапевтическому сайленсингу генов, теперь, когда мы знаем, что транскрипционная аттенюация работает в эукариотических клетках и что это регулируемый процесс".