Новое исследование раскрывает роль "задержанной" РНК-полимеразы в развитии эмбриона

Для превращения крошечного эмбриона в целый организм — плодовой мушки, мыши или человека — правильные гены в каждой клетке должны включаться и выключаться в строго определённой последовательности. Этот сложный молекулярный танец производит множество частей целого существа: от мышц и кожи до нервов и крови.

На базовом уровне известно, что гены включаются, когда фермент РНК-полимераза связывается с ДНК в начале гена и копирует её в комплементарную цепь матричной РНК (mRNA), которая затем инструктирует клетку произвести закодированный белок.

Несколько лет назад Джулия Цайтлингер (Julia Zeitlinger, Ph.D.) сделала неожиданное открытие: РНК-полимераза не просто присоединяется к ДНК и начинает копирование. Вместо этого она связывается, а затем делает паузу, ожидая другого сигнала, прежде чем приступить к работе. Таким образом, для многих генов ключевым регуляторным шагом является не привлечение полимеразы к гену, а перезапуск "задержанного" фермента.

"Догмой было то, что рекрутирование полимеразы — это лимитирующая стадия. Внезапно стало ясно, что это не всегда так", — объясняет Цайтлингер.

Новое исследование её лаборатории, описанное в выпуске Cell Reports от 27 декабря 2012 года, раскрыло больше о роли задержанной РНК-полимеразы в эмбриональном развитии и принесло ещё один сюрприз.

Ключевые результаты исследования:

• Учёные из Stowers Institute исследовали гены с "готовой" полимеразой на пяти отдельных стадиях развития клеток мышц плодовой мушки — от раннего эмбриона (мезодермы) до полностью дифференцированных мышечных клеток. Также сравнивалось развитие мышечных и нервных клеток.
• Неожиданный вывод: паттерн генов с готовой полимеразой менялся в зависимости от стадии развития, а не от типа ткани. "Было удивительно, что состояние готовности регулировалось во времени, а не типом ткани", — говорит Цайтлингер.
• Чтобы не включались неправильные гены, работают другие регуляторные механизмы. Команда обнаружила, что это может осуществляться семейством белков Polycomb group, которые подавляют готовую полимеразу. Действие этих белков варьируется в зависимости от типа ткани и предотвращает активацию неподходящих "готовых" генов.
• Также было обнаружено, что некоторые гены вообще не нуждаются в задержанной полимеразе для включения. У этих генов в промоторных областях есть отличительная последовательность ДНК — TATA. "Мы обнаружили, что эти промоторы работают принципиально иным способом. Это очень интересно", — отмечает Цайтлингер.

Исследование, потребовавшее анализа огромного массива данных и новых методов биоинформатики, привносит беспрецедентную ясность в сложную историю регуляции генов. Поскольку учёные показали, что те же механизмы работают и в человеческих клетках, эти открытия могут в конечном итоге привести к лучшему пониманию болезней.

"Более масштабное видение — это способность понять биохимические изменения в развитии и картировать, как развитие фактически работает. И если мы лучше поймём клетку, мы, возможно, сможем лучше предсказать, что произойдёт в больной или раковой клетке", — объясняет Цайтлингер.