Новый механизм быстрой регуляции экспрессии генов

Исследователи из Вашингтонского университета в Сент-Луисе под руководством Йехуды Бен-Шахара обнаружили, что молекулы матричной РНК (mRNA) могут выполнять не только роль шаблона для синтеза белка, но и функцию регуляторных молекул, независимо от своей кодирующей способности.

Ключевое открытие: Некоторые mRNA могут напрямую подавлять экспрессию других генов, помечая их молекулы mRNA для уничтожения. Это противоречит классической "центральной догме молекулярной биологии" Фрэнсиса Крика, описывающей однонаправленный поток информации от ДНК к mRNA и белку.

Как это работает? Исследование началось с изучения генов seizure (sei) и pickpocket 29 (ppk29) у плодовых мушек. Эти гены, расположенные на противоположных цепях ДНК, кодируют ионные каналы (калийный и натриевый соответственно) и частично перекрываются в своих 3'-нетранслируемых областях (3' UTR).

Когда эти области транскрибируются в mRNA, они комплементарны друг другу и могут связываться, образуя двуцепочечную РНК. Эта структура активирует механизм РНК-интерференции:

  1. Белковый комплекс Dicer разрезает двуцепочечную РНК на фрагменты.
  2. Комплекс RISC связывается с фрагментами и использует один из них как "путеводную" РНК для поиска и разрушения других копий mRNA с такой же последовательностью.

Экспериментальное подтверждение: Учёные создали генетически модифицированных мушек, у которых ген ppk29 производил только "липкую" 3' UTR область, но не кодировал белок. В этом случае уровень mRNA гена sei резко падал, а мушки становились сверхчувствительными к теплу, как и мухи с полностью отключённым геном sei. Это доказало, что регуляция происходит на уровне mRNA, а не ДНК: mRNA от одного гена (ppk29) регулирует уровень mRNA другого гена (sei).

Значение: Этот механизм позволяет нейронам быстро (в течение секунд) регулировать возбудимость мембраны в ответ на тепловой стресс, что невозможно при медленной регуляции на уровне транскрипции ДНК. Исследователи полагают, что такой механизм не уникален: анализ геномов показывает, что подобное перекрытие 3' UTR есть у других генов ионных каналов как у мух, так и у человека.

Гипотеза: Нейроны могут поддерживать пул готовых к трансляции mRNA, а РНК-интерференция позволяет быстро "выключить" этот пул, чтобы предотвратить синтез белков, которые могут нарушить работу организма при резких изменениях среды.

Исследование опубликовано 18 марта в новом открытом журнале eLife.