Репрессия генов может быть специфичной для пола

Исследователи впервые показали, что эмбриональные клетки, которым суждено стать яйцеклетками или сперматозоидами, используют разные методы репрессивной регуляции генов.

Исследование проводилось в Лондонском институте медицинских наук (LMS) Совета по медицинским исследованиям (MRC).

Для экспрессии гена клеткой ДНК, кодирующая его, должна быть открыта и доступна для определённых белков. То, насколько компактна ДНК, напрямую влияет на активность гена.

Метилирование — тип химической модификации и форма эпигенетического контроля — используется клетками для подавления экспрессии генов, увеличивая локальную компактизацию ДНК. Метилирование может происходить:

• непосредственно на самой ДНК, через метилирование цитозина;
• на гистоновых белках, вокруг которых обёрнута ДНК в ядре клетки.

В ходе развития примордиальные половые клетки (ППК, эмбриональные предшественники гамет) теряют почти всё ДНК-метирование до дифференцировки в яйцеклетки или сперматозоиды. Это заставило учёных задаться вопросом, как эти ранние половые клетки регулируют экспрессию генов и какие механизмы используют для подавления генов, которые не должны быть активны.

Глобальное деметилирование ДНК

Чтобы ответить на этот вопрос, исследовательская группа MRC LMS по репрограммированию и хроматину под руководством профессоры Петры Гайковой проанализировала механизмы репрессии генов в ППК после глобального деметилирования ДНК. Команда обнаружила, что эти половые клетки используют альтернативные репрессивные эпигенетические системы, и, что критически важно, эти системы применяются по-разному в мужских и женских половых клетках.

Результаты показывают, что метилирование гистона H3 по лизину K27 компенсирует потерю ДНК-метирования в ППК и делает это полоспецифичным образом. Женские половые клетки критически зависят от этой системы, тогда как мужские также используют метилирование H3 по лизину K9.

Для дальнейшего изучения в физиологическом контексте группа проанализировала модель мыши, у которой был удалён ген Ezh2, необходимый для метилирования K27. Без Ezh2 женские половые клетки экспрессировали гены неконтролируемо, не могли дифференцироваться и впоследствии погибали. Интересно, что мужские ППК не пострадали. Это подтверждает идею о наличии параллельного репрессивного механизма контроля генов в мужских половых клетках на этой стадии развития.

Выводы, опубликованные в Nature, дают представление о том, как ППК регулируют свои гены в отсутствие ДНК-метирования. И впервые показывают, что репрессивная регуляция генов является полоспецифичной на этой стадии развития зародышевой линии.

Выявление уязвимостей больных клеток

Доктор Тьен-Чи Хуанг, постдок в группе профессоры Гайковой и первый автор статьи, сказал: «Эпигенетическое репрограммирование — высокоорганизованный процесс в жизненном цикле. Наше исследование даёт долгожданный ответ на вопрос о том, как клетки координируют разные уровни контроля для поддержания экспрессии генов в ходе этого процесса».

Профессора Петра Гайкова, руководитель исследовательской группы LMS по репрограммированию и хроматину, сказала: «Эти результаты учат нас чему-то фундаментальному о контроле экспрессии генов. То, что мы увидели, изучая развитие эмбриональных половых клеток, имеет гораздо более широкое значение, поскольку мы знаем, что ряд человеческих патологий характеризуется глобальным снижением ДНК-метирования. Это означает, что наши результаты дают ценное представление о том, на что должны полагаться больные клетки, выявляя их потенциальные уязвимости».