Обнаружен ключевой эпигенетический механизм "переключателя" в регуляции генов

Исследование Университета Пердью определило ключевой эпигенетический механизм, который играет важную роль в том, как гены включаются и выключаются.

На экспрессию генов влияют как генетические, так и эпигенетические механизмы. Внешние факторы, такие как канцерогены из табачного дыма, нарушают нормальную эпигенетическую регуляцию. Это приводит к изменению экспрессии генов и образованию раковых клеток.

Команда под руководством Хумайры Гаухер изучала механизмы контроля экспрессии генов, направляющие эпигенетические регуляторы, такие как метилирование ДНК, к определённым участкам гена.

Экспрессия гена контролируется его генетическими регуляторными элементами — промоторами и энхансерами. Когда ген нужно активировать, его энхансер взаимодействует с промотором. Когда ген нужно выключить (репрессировать), специфичный энхансер отсоединяется от промотора.

Метилирование ДНК — это добавление метильной группы к основанию цитозину, превращающее его в метилцитозин. Присутствие метилцитозина в промоторах и энхансерах генов сигнализирует о неактивности связанного с ними гена.

Метилирование ДНК катализируется ферментами ДНК-метилтрансферазами (Dnmts).

Исследователи обнаружили, что Dnmts важны для высвобождения энхансеров во время репрессии генов. Они установили, что определённый фермент действует как своего рода релейный переключатель: активность одного фермента включает активность следующего, что в конечном итоге запускает фермент Dnmt3a для метилирования ДНК в конкретном месте.

"Процесс, который мы обнаружили, предоставляет клеткам способ контролировать активность Dnmts в специфичных энхансерах, где должно быть нанесено метилирование ДНК, чтобы гарантировать выключение генов, когда это необходимо", — сказала Гаухер. Результаты опубликованы в журнале Nucleic Acids Research.

Учёные изучали этот механизм на примере класса генов плюрипотентности, которые экспрессируются в стволовых клетках. Стволовые клетки быстро делятся и остаются в недифференцированном состоянии, пока не получат "задание" стать определённым типом клеток. Во время дифференцировки клеток гены плюрипотентности выключаются, и происходит метилирование ДНК.

Когда внешние факторы воздействуют на дифференцированные клетки, метилирование ДНК может нарушиться, что запускает плюрипотентное состояние и приводит к быстрой пролиферации повреждённых и раковых клеток.

"Понимание того, как клетки регулируют эти механизмы репрессии, может помочь нам понять, что именно повреждается и на что мы можем обратить внимание, чтобы эти гены снова не включились", — отметила Гаухер.

Дальнейшие исследования будут сосредоточены на более ранних этапах процесса, в частности на сигналах, которые могут модулировать активность этих ферментов.