Генетический скрининг в борьбе с распространённым детским вирусом, вызывающим болезнь рук, ног и рта

Отсутствие противовирусных препаратов и вакцин делает вспышки болезни рук, ног и рта (HFMD), вызываемой энтеровирусом 71 (EV71), серьёзной угрозой, затрагивающей миллионы людей по всему миру. Комплексное исследование A*STAR выявило, какие именно человеческие белки в клетке захватываются EV71, а какие пытаются противостоять вторжению. Уточнение этих взаимодействий «хозяин-патоген» может выявить новые мишени для противовирусной терапии.

Инфекции EV71 поражают в основном детей и могут приводить к асептическому менингиту и долгосрочным неврологическим осложнениям, включая паралич, похожий на полиомиелит. Поскольку геном EV71 кодирует всего 11 белков, вирус эволюционировал, чтобы хитро использовать клетки человека для собственной выгоды и гарантировать успешную репликацию.

Чтобы проверить, какие человеческие белки способствуют или препятствуют репликации EV71, учёные из Института молекулярной и клеточной биологии A*STAR создали генный «атлас». Они провели скрининг 21 121 человеческого гена с помощью метода малых интерферирующих РНК (siRNA). Команда сообщила об обширном списке известных и неизвестных классов генов, которые играют роль во время инфекции EV71.

Среди 256 выявленных так называемых «факторов хозяина» несколько белков помогают регулировать продолжительность разных стадий клеточного цикла, например, аврора киназа B (AURKB) и циклин-зависимая киназа 6 (CDK6). Интересно, что вирус, по-видимому, манипулирует этими белками в свою пользу. Например, вытесняя CDK6 из её рабочего места — ядра клетки, — EV71 может продлевать определённые стадии клеточного цикла для собственной выгоды.

Другой хитрый механизм, используемый этим вирусом, — вмешательство в клеточный процесс контроля качества, который отбраковывает аномальные или неправильно произведённые белки. Таким образом, вирусные белки могут беспрепятственно производиться внутри человеческой клетки.

Учёные сосредоточились на двух факторах хозяина, которые, как было показано, помогают репликации EV71: N-гликаназа 1 (NGLY1) и валосин-содержащий белок (VCP). Препараты, ингибирующие эти два фактора хозяина, также снижают количество клеток, инфицированных EV71. VCP, вероятно, удерживается внутри везикулярных структур, используемых вирусом для копирования своего генома, но остаётся неизвестным, какую пользу EV71 извлекает из NGLY1.

«Это первый полногеномный siRNA-скрининг взаимодействия факторов человека и EV71, раскрывающий сложное взаимодействие между вирусом и белками конкретной линии человеческих клеток, — отмечает Джастин Джанг Ханн Чу, ведущий автор исследования. — Некоторые факторы хозяина, которые мы обнаружили, являются общими для инфекций, вызываемых пикорнавирусами и энтеровирусами, в то время как другие совершенно новые и требуют дальнейшего изучения. Эта информация открывает новую главу в разработке противовирусных стратегий для HFMD».