Как клеточный сенсор врождённого иммунитета отличает вирусные нуклеиновые кислоты от клеточных
Исследователи из Университета Людвига-Максимилиана выяснили, как клеточный сенсор, запускающий врождённый иммунитет, отличает вирусные нуклеиновые кислоты от клеточных — и почему для этого ему необходимо расходовать энергию.
Вирусы состоят из белкового капсида, который заключает в себе вирусный генетический материал — обычно одну или несколько молекул РНК. Во время инфекции в клетку-хозяина проникает только РНК (белковая оболочка сбрасывается). Однако у позвоночных существует врождённая иммунная система, способная обнаруживать вирусных захватчиков и запускать защитные механизмы. Иммунный сенсор RIG-I (белок, кодируемый геном, индуцируемым ретиноевой кислотой I) распознаёт чужеродную РНК и активирует иммунный ответ. Но поскольку клетки-хозяева сами полны РНК, необходимых для их выживания, задача идентификации вирусной РНК непроста.
«Мы уже показали, что процесс основан на распознавании двух специфических структурных особенностей вирусных РНК, — объясняет профессор Карл-Петер Хопфнер. — Но это открытие само по себе не до конца объясняло, как именно RIG-I отличает вирусную РНК от клеточной». Теперь команда Хопфнера продемонстрировала, что RIG-I должен активно удаляться с клеточной РНК, чтобы предотвратить ложные сигналы тревоги.
Мутация RIG-I приводит к аутоиммунному заболеванию
RIG-I отличает вирусные РНК от клеточных на основе их структурных особенностей. После обнаружения вирусной РНК в клетке запускается сигнальный каскад, который в конечном итоге приводит к синтезу противовирусных белков. «Интересно, что RIG-I — это белок, способный гидролизовать ATP, универсальную энергетическую валюту клетки, высвобождая химическую энергию, запасённую в этой молекуле, — говорит Хопфнер. — Мы ранее показали, что RIG-I использует эту энергию, чтобы перемещаться вдоль двуцепочечной РНК, как поезд по рельсам. Но как эта активность связана с распознаванием вирусной РНК, оставалось загадкой».
Прорыв произошёл с открытием мутации в RIG-I, которая лишает белок способности гидролизовать связанный ATP. Эта мутация оказалась причиной синдрома Синглтона-Мертенса — редкой формы аутоиммунного заболевания, характеризующейся потерей зубов, деминерализацией костей и кальцификацией сосудов. Команда Хопфнера показала, что мутантная форма RIG-I также неспособна отличать «своих» от «чужих», в результате чего сигнальный путь активируется как вирусными, так и клеточными молекулами РНК.
«Мы внимательно изучили набор клеточных РНК, которые взаимодействуют с мутантной формой RIG-I, — продолжает Хопфнер. — К всеобщему удивлению, мы обнаружили, что мутантный RIG-I локализуется на рибосомах, которые служат клеточными белковыми фабриками. Рибосомы состоят из белков и РНК, и мутантный RIG-I преимущественно связывается с двуцепочечным участком РНК, выступающим с поверхности рибосомы. С помощью криоэлектронной микроскопии нам удалось локализовать RIG-I на этом рибосомальном РНК-элементе».
«Мы пришли к выводу, что RIG-I должен гидролизовать ATP, чтобы отсоединиться от клеточной РНК. Если этот механизм нарушен, RIG-I связывается с двуцепочечными участками в клеточных РНК — в частности, с теми, что связаны с рибосомами — и постоянная активация сигнального каскада провоцирует аутоиммунную реакцию. Это открытие может в будущем способствовать разработке новых терапевтических возможностей», — говорит Хопфнер.