Как вирус герпеса захватывает средства производства белков
Исследователи из Кембриджского университета (группы Грэма и Крампа) и EMBL в Гамбурге (группа Свергуна) обнаружили механизм, с помощью которого вирус простого герпеса захватывает молекулярные механизмы человеческих клеток. Их работа показывает, как специализированный вирусный белок pUL21 захватывает ключевые белки хозяина, заставляя клетку производить и высвобождать копии вируса.
По оценкам ВОЗ, во всем мире 67% людей в возрасте до 50 лет инфицированы вирусом простого герпеса (HSV-1). Он вызывает герпес на губах, генитальный герпес, слепоту, а в редких случаях — инфекцию мозга и смерть. Некоторые исследования также указывают на возможную связь с долгосрочным риском развития деменции. Вирус остается в организме на всю жизнь, периодически реактивируясь. Лекарства или эффективной вакцины не существует.
Захват «менеджеров производства»
Как и другие вирусы, HSV-1 размножается, захватывая молекулярные механизмы зараженной клетки. Клетка начинает производить вирусные копии, которые покидают её через секреторную систему. Нарушение любого этапа этого цикла может остановить инфекцию.
Для репликации вируса необходима выработка вирусных белков. Клеточные «менеджеры производства» — киназы и фосфатазы — включают и выключают другие белки, добавляя или удаляя молекулярные «метки». Вирусы часто перехватывают контроль над этими белками. В то время как влияние вирусов на киназы изучено, их взаимодействие с фосфатазами оставалось малоизученным.
Ключ — в гибкости
Учёные исследовали влияние HSV-1 на фосфатазы и раскрыли новый механизм захвата. Они изучили вирусный белок pUL21, критически важный для распространения вируса, и обнаружили, что он связывает человеческую фосфатазу 1 и другие белки, участвующие в секреции.
Чтобы понять, как pUL21 может захватывать несколько разных белков, группа Свергуна использовала метод структурной биологии — малоугловое рентгеновское рассеяние (SAXS). Этот метод позволяет изучать динамические движения белков.
SAXS показал, что pUL21 имеет форму гибкой «цепи» с жёсткими компонентами на концах, которые связывают другие белки. Он «сцепляет» человеческую фосфатазу 1 на одном конце с другим белком на другом конце, подобно наручникам. Сближая эти два белка, pUL21 заставляет фосфатазу направлять активность второго белка, что, в свою очередь, поддерживает производство и высвобождение вирусных копий из клетки.
«Удивительно, что pUL21 может связывать человеческие белки разной формы и размера именно благодаря своей гибкости, — сказал д-р Сай Джеффрис из группы Свергуна. — Белок, который так легко адаптирует свою форму, может служить множеству целей. Это объясняет, как вирус может вмешиваться в столько клеточных процессов, имея лишь несколько собственных белков».
На пути к новым терапевтическим стратегиям
«Мы увидели, что гибкость pUL21 играет важную роль в репликации вируса. Экспертиза наших давних коллег из EMBL Hamburg в области SAXS помогла нам понять, как это происходит, — отметил д-р Стивен Грэм. — Понимание поведения вирусного белка и его взаимодействия с человеческими белками может помочь в разработке новых лекарств и вакцин против герпеса».
Это исследование соответствует междисциплинарному подходу новой программы EMBL «Molecules to Ecosystems 2022–2026», направленной на понимание молекулярных основ жизни в контексте окружающей среды для поддержки здоровья человека и планеты.