Ключевой регулятор роста клеток расшифрован
Белок mTOR играет центральную роль в росте, пролиферации и выживании клеток. Его активность меняется в зависимости от доступности питательных веществ и некоторых факторов роста, включая гормоны. Этот белок участвует в развитии нескольких заболеваний, включая рак, где его активность часто повышена.
Чтобы лучше понять его регуляцию, команда из Женевского университета (UNIGE) в сотрудничестве с исследователями из Университета Мартина Лютера (MLU) в Галле-Виттенберге (Германия) и недавно открытого Центра визуализации Дюбоше (UNIGE-UNIL-EPFL) определила структуру SEA-комплекса — взаимозависимого набора белков, ответственного за контроль mTOR.
Открытие этой структуры позволяет лучше понять, как клетки воспринимают уровень питательных веществ для регуляции своего роста. Работа опубликована в Nature.
Две противоположные функции в одном комплексе
SEA-комплекс состоит из восьми белков. Одна его часть (SEACIT) участвует в ингибировании активности mTOR, а другая (SEACAT) — в её активации.
При отсутствии питательных веществ белок mTOR блокируется субкомплексом SEACIT, что предотвращает рост клеток. Напротив, в присутствии питательных веществ считается, что субкомплекс SEACAT ингибирует SEACIT, который больше не может блокировать mTOR. Это позволяет mTOR стимулировать рост клеток.
Определение структуры для понимания функции
Чтобы определить взаимодействия между белками SEA-комплекса, исследователи решили определить его структуру. После биохимического выделения комплекса учёные использовали технологии Центра визуализации Дюбоше для получения его молекулярной структуры методом криоэлектронной микроскопии (cryo-EM).
«Быстрое замораживание образцов при -180°C позволяет cryo-EM получить структуру белков в их исходном, функциональном трёхмерном состоянии», — объясняет Лукас Тафур, первый автор исследования.
SEACAT необходим, но недостаточен
В лаборатории были протестированы биохимические активности разных компонентов комплекса. Несмотря на то, что субкомплекс SEACAT находился в активной форме (как при наличии питательных веществ), исследователи наблюдали, что субкомплекс SEACIT всё ещё активен и способен блокировать mTOR.
«Этот результат очень неожиданный, поскольку SEACAT долгое время описывался как прямой ингибитор SEACIT. Наши результаты показывают, что SEACAT действует скорее как каркас для рекрутирования других регуляторных белков, и его присутствие необходимо, но недостаточно для ингибирования SEACIT», — объясняет Робби Лёвит, последний автор исследования.
Получение структуры SEA-комплекса позволило выявить недостающие звенья в регуляторном каскаде mTOR. «Теперь нам необходимо идентифицировать ещё неизвестных партнёров, которые связываются с этим комплексом. Эти новые факторы могут стать терапевтическими мишенями для опухолей, где активность mTOR повышена», — заключает Лукас Тафур.