Выявлен механизм активации флавивирусов

Совместное исследование Центра вирусологии Медицинского университета Вены и Института Пастера в Париже раскрыло новые детали атомных взаимодействий вируса клещевого энцефалита (КЭ) в инфицированных клетках. Учёные идентифицировали новый молекулярный переключатель, который контролирует процессы сборки вируса, его созревания и проникновения в новые клетки. Из-за близкого родства и структурной гомологии полученные на модели вируса КЭ выводы справедливы для всех флавивирусов, включая основные вирусы, переносимые комарами (например, денге, жёлтую лихорадку, Зика, японский энцефалит и вирус Западного Нила). Результаты опубликованы в Nature Communications.

Для репликации в инфицированной клетке вирусы должны быть собраны и высвобождены в виде стабильных частиц. И наоборот, при входе в новые клетки они должны распасться, чтобы высвободить свою генетическую информацию. У оболочечных вирусов, таких как вирус КЭ, контроль этих противоположных процессов основан на способности вирусных белков оболочки изменять свою структуру и активироваться на разных стадиях жизненного цикла. У флавивирусов эти конформационные переключения запускаются различным уровнем pH в разных клеточных компартментах.

Рентгеноструктурный анализ комплекса белка оболочки

Для изучения механизмов pH-зависимой стабилизации и активации вируса КЭ был искусственно создан и кристаллизован при кислом pH комплекс вирусного белка оболочки E и второго мембранного белка (prM), который присутствует только в незрелых формах вируса и расщепляется при созревании. Исследователи обнаружили гибкий последовательный элемент («150 петля») в белке E, который действует как молекулярный переключатель: при кислом pH он открывается, как крышка на петлях, а при нейтральном pH — закрывается. Эта структура играет ключевую роль в молекулярном контроле процессов, зависящих от кислого pH, во время проникновения вируса в клетку (чего, однако, нужно избегать при выходе вируса из клетки), создавая предпосылки для успешной инфекции.

Расшифровка атомной структуры белка prM, присутствующего только в незрелых, неинфекционных вирусах, также дала новые данные об эволюции флавивирусов. Структурно-гомологический анализ показал, что у всех флавивирусов этот белок произошёл от клеточного шаперона (высококонсервативного клеточного белка), генетическая информация о котором была включена в геном вируса путём горизонтального переноса генов в ходе эволюции. Это облегчило эволюцию уникального механизма морфогенеза и активации инфекционности.

Полученные фундаментальные знания расширяют молекулярное понимание репликации важных патогенных для человека вирусов и могут способствовать разработке противовирусных стратегий.