Ученые обнаружили одинаковые соотношения ферментов в разных типах клеток

Исследователи из MIT, изучая бактерии и дрожжи, обнаружили, что совершенно разные типы клеток сохраняют фундаментальное сходство, закрепленное в ходе эволюции. В частности, эти клетки содержат одинаковую пропорцию специализированных белков — ферментов, которые координируют химические реакции внутри клетки.

Для роста и деления клетки используют уникальную смесь ферментов, выполняющих миллионы химических реакций в секунду. Многие ферменты, работая последовательно, осуществляют связанную серию реакций, называемую «путем», где продукты одной реакции являются исходными материалами для следующей. Путем множественных постепенных изменений молекул ферменты в пути выполняют жизненно важные функции, такие как превращение питательных веществ в энергию или удвоение ДНК.

Десятилетиями ученые задавались вопросом, строго ли контролируются относительные количества ферментов в пути для лучшей координации их химических реакций. Теперь исследователи показали, что клетки не только производят точные количества ферментов, но и эволюционное давление отбирает предпочтительное соотношение ферментов. Таким образом, ферменты ведут себя как ингредиенты торта, которые должны быть смешаны в правильных пропорциях, и вся жизнь может следовать одному и тому же «рецепту» ферментов.

«Мы все еще не знаем, почему именно такое сочетание ферментов является идеальным, — говорит Джин-Вей Ли, доцент биологии MIT. — Но этот вопрос открывает совершенно новую область биологии, которую мы называем оптимизацией путей на системном уровне. В этой дисциплине исследователи будут изучать, как разные ферменты и пути ведут себя в сложной среде клетки».

Ли — старший автор исследования, опубликованного онлайн в журнале Cell 29 марта и в печатном выпуске 19 апреля. Ведущий автор статьи, Жан-Бенуа Лаланн, — аспирант физического факультета MIT.

Неожиданное наблюдение

Более 100 лет биологи изучали ферменты, наблюдая за тем, как они катализируют химические реакции в пробирках, а в последнее время — используя рентгеновские лучи для наблюдения за их молекулярной структурой.

И все же, несмотря на годы работы по детальному описанию отдельных белков, ученые до сих пор не понимают многих базовых свойств ферментов внутри клетки. Например, пока невозможно предсказать оптимальное количество фермента, которое должна производить клетка, чтобы максимизировать свои шансы на выживание.

Расчет сложен, потому что ответ зависит не только от конкретной функции фермента, но и от того, как его действие может повлиять на другие химические реакции и ферменты внутри клетки.

«Даже если мы точно знаем, что делает фермент, — говорит Ли, — у нас все еще нет представления о том, сколько этого белка произведет клетка. Размышления о биохимических путях еще сложнее. Если бы мы дали биохимикам три фермента в пути, которые, например, расщепляют сахар в энергию, они, вероятно, не знали бы, как смешать белки в правильных пропорциях для оптимизации реакции».

Изучение относительных количеств веществ, включая белки, известно как «стехиометрия». Чтобы исследовать стехиометрию ферментов в разных типах клеток, Ли и его коллеги проанализировали три разных вида бактерий — Escherichia coli, Bacillus subtilis и Vibrio natriegens — а также дрожжи Saccharomyces cerevisiae. Ученые сравнили количество ферментов в 21 пути, отвечающем за различные задачи, включая репарацию ДНК, построение жирных кислот и превращение сахара в энергию. Поскольку эти виды дрожжей и бактерий эволюционировали, чтобы жить в разных средах и имеют разное клеточное строение (например, наличие или отсутствие ядра), исследователи с удивлением обнаружили, что все четыре типа клеток имеют почти идентичную стехиометрию ферментов во всех изученных путях.

Команда Ли продолжила исследование неожиданных результатов, детально описав, как бактерии достигают постоянной стехиометрии ферментов. Клетки контролируют производство ферментов, регулируя два процесса. Первый — транскрипция — преобразует информацию, содержащуюся в цепи ДНК, во множество копий матричной РНК (мРНК). Второй — трансляция — происходит, когда рибосомы декодируют мРНК для построения белков. Анализируя транскрипцию у всех трех видов бактерий, команда Ли обнаружила, что разные бактерии производили разное количество мРНК, кодирующей ферменты в пути.

Разное количество мРНК теоретически должно приводить к различиям в производстве белка, но исследователи обнаружили, что вместо этого клетки корректировали скорость трансляции, чтобы компенсировать изменения в транскрипции. Клетки, производившие больше мРНК, замедляли скорость синтеза белка, а клетки, производившие меньше мРНК, увеличивали скорость синтеза белка. Благодаря этой компенсации стехиометрия ферментов оставалась постоянной у разных бактерий.

«Примечательно, что E. coli и B. subtilis нуждаются в одинаковом относительном количестве соответствующих белков, что видно по компенсаторным вариациям в эффективности транскрипции и трансляции, — говорит Йохан Эльф, профессор физической биологии Уппсальского университета в Швеции. — Эти результаты поднимают интересные вопросы о том, как эволюционировало производство ферментов в разных клетках».

«Изучение бактериальных кластеров генов было действительно поразительным, — говорит ведущий автор Лаланн. — За долгую эволюционную историю эти гены меняли положение, мутировали в разные последовательности и подвергались воздействию мобильных фрагментов ДНК, которые случайным образом встраиваются в геном. Несмотря на все это, бактерии компенсировали эти изменения, регулируя трансляцию для поддержания стехиометрии своих ферментов. Это говорит о том, что эволюционные силы, которые мы еще не понимаем, сформировали клетки таким образом, чтобы у них была одинаковая стехиометрия ферментов».

В поисках стехиометрии, регулирующей здоровье человека

В будущем Ли и его коллеги проверят, распространяются ли их выводы о бактериях и дрожжах на человека. Поскольку одноклеточные и многоклеточные организмы по-разному управляют энергией и питательными веществами и испытывают разное давление отбора, исследователи не уверены, что они обнаружат.

«Возможно, будут ферменты, чья стехиометрия варьируется, и меньшее подмножество ферментов, уровни которых более консервативны, — говорит Ли. — Это указывало бы на то, что человеческий организм чувствителен к изменениям в конкретных ферментах, которые могут стать хорошими мишенями для лекарств. Но мы не узнаем, пока не посмотрим».

Помимо человеческого тела, Ли и его команда полагают, что возможно найти простоту, лежащую в основе сложной суеты молекул внутри всех клеток. Как и другие математические закономерности в природе, такие как спираль раковин или ветвящийся узор деревьев, стехиометрия ферментов может быть широко распространенным принципом устройства жизни.