Фермент Fic — ключевой регулятор клеточного ответа на стресс

Новое исследование, опубликованное в PNAS, показывает, что фермент Fic, чья биохимическая роль была открыта в UT Southwestern более десяти лет назад, играет решающую роль в управлении клеточным ответом на стресс. Это открытие может в перспективе привести к новым методам лечения ряда заболеваний.

«Мы считаем, что Fic действует как термостат, регулирующий реакцию клетки на стрессоры. Если мы получим контроль над этим термостатом и сможем настраивать его в разных тканях, мы, возможно, однажды сможем замедлить или даже остановить прогрессирование некоторых болезней», — говорит Аманда Кейси, доктор философии, соавтор исследования.

Фермент Fic был первоначально обнаружен в бактерии Vibrio parahaemolyticus, вызывающей пищевые отравления. В 2009 году лаборатория доктора Ким Орт показала, что Fic участвует в процессе AMPилирования — переносе фосфатно-аденозиновой группы на другие белки, изменяя их активность. Позже выяснилось, что аналогичный фермент есть у животных — от червей до человека.

Исследования на плодовых мушках в 2018 году показали, что Fic важен для устойчивости и восстановления после стресса. Мухи с удалённым геном Fic получали необратимые повреждения глаз при постоянном воздействии яркого света.

Роль Fic у млекопитающих

Чтобы изучить роль фермента у млекопитающих, исследователи создали мышей без гена Fic. В обычных условиях они не отличались от здоровых собратьев. Однако при стрессе для поджелудочной железы (14-часовое голодание с последующим двухчасовым неограниченным питанием) у мышей без Fic наблюдался гораздо более сильный стрессовый ответ.

Дальнейший анализ показал, что у этих животных была сильнее активирована реакция на развёрнутые белки (UPR) — молекулярный путь, включающийся, когда клетка не успевает правильно сворачивать вновь синтезированные белки.

Эксперимент с панкреатитом

При введении препарата церулеин, заставляющего поджелудочную железу усиленно вырабатывать пищеварительные ферменты, у всех мышей развился панкреатит. Однако у животных без Fic болезнь протекала значительно тяжелее, с более сильной активацией UPR.

Ключевое отличие: мыши с Fic быстро восстанавливались, а у мышей без фермента развивалось постоянное рубцевание (фиброз) поджелудочной железы, что указывает на значительно сниженную устойчивость к стрессу.

Перспективы для медицины

Как отмечает доктор Орт, неконтролируемый клеточный стресс и UPR играют роль во многих заболеваниях, включая рак, метаболический синдром, атеросклероз, дегенерацию сетчатки и нейродегенеративные расстройства.

«Если мы поймём, как "настроен" этот клеточный термостат стресса, мы сможем регулировать его уровень при различных заболеваниях, где стрессовый ответ является фактором», — заключает исследователь.