Клеточный стресс вызывает устойчивость раковых клеток к химиотерапии

Ключевую роль в развитии устойчивости к химиотерапии (хеморезистентности) играет клеточный стрессовый ответ — набор генетических программ, позволяющих клеткам выживать в стрессовых условиях. Для разработки новых терапевтических подходов необходимо лучше понимать эти пути.

Исследователи изучили ответ на развернутые белки (Unfolded Protein Response, UPR) — клеточную стрессовую реакцию, вызванную неправильно свернутыми белками. UPR способствует развитию и прогрессированию рака, а также играет роль при диабете и нейродегенеративных заболеваниях.

Молекулярный анализ стрессового ответа

Используя современные аналитические инструменты и мультиомиксный подход, ученые объединили большие наборы данных из генетики, протеомики и метаболомики. Это позволило определить регулон UPR — полный список генов, активируемых для выживания клетки в условиях стресса.

Кроме известных факторов, было идентифицировано множество генов, ранее не связанных с путями стрессового ответа, многие из которых имеют ключевые функции в развитии рака и клеточном метаболизме.

Перестройка одноуглеродного метаболизма

Исследователи обнаружили стресс-опосредованную генетическую регуляцию ферментов, участвующих в одноуглеродном метаболизме (1C metabolism), который использует витамин фолат в качестве кофактора.

Параллельно с этой метаболической перестройкой стрессированные клетки становились полностью устойчивыми к химиотерапевтическим агентам, нацеленным на этот конкретный метаболический путь, включая метотрексат — препарат, часто применяемый для лечения рака и ревматических заболеваний.

Детальные биохимические и генетические исследования выявили, что устойчивость обусловлена ранее нераспознанным механизмом. По мнению авторов, его точная молекулярная характеристика может привести к новым терапевтическим концепциям для преодоления хеморезистентности.