Переосмысление болезней в свете фазового разделения и фазового перехода

Обзор рассматривает значение биомолекулярной конденсации в клеточных процессах, влияние аномального фазового разделения на такие заболевания, как нейродегенеративные болезни, рак и инфекционные заболевания, а также потенциал терапевтических стратегий, направленных на управление фазовым разделением.

Нейродегенеративные заболевания, такие как БАС, ЛВД и другие, создают всё более тяжёлое бремя для систем здравоохранения. При этих состояниях белки, такие как TDP-43, FUS, Tau, hnRNPA1, hnRNPA2B1 и белки, содержащие polyQ, подвергаются аномальному фазовому разделению, что запускает необратимые биофизические изменения. Изучение механизмов аномального фазового разделения предлагает новый взгляд на понимание начала и прогрессирования нейродегенеративных заболеваний.

При раке сложные генетические мутации нарушают нормальные процессы фазового разделения, способствуя образованию опухолей. Яркие примеры включают гены слияния при лейкемии и белки слияния при саркомах, что приводит к значительным сдвигам в регуляции генов и способствует злокачественному росту опухоли. Нацеливание на аномальное фазовое разделение представляет собой новый путь для понимания и потенциального лечения рака.

Патогены используют биомолекулярные конденсаты для усиления инфекционности, в то время как иммунная система хозяина использует фазовое разделение для идентификации и нейтрализации патогенов. Вирусные белки управляют формированием центров репликации или включений, критически важных для репликации и сборки вируса, тем самым усиливая его инфекционность. Понимание динамики фазового разделения во время инфекции проливает свет на взаимодействия патогена и хозяина и иммунные ответы, что может способствовать разработке противовирусных стратегий.

Современные терапевтические подходы нацелены как на «контролёров», так и на «драйверы» разделения жидкость-жидкость (LLPS). Контролёры, включая структурные белки, такие как ферменты, клеточные поверхностные рецепторы и факторы транскрипции, регулируются через сигнальные пути и посттрансляционные модификации. В то же время драйверы, такие как определённые внутренне неупорядоченные белки (IDPs) и нуклеиновые кислоты, играют ключевую роль в LLPS. Инновационные платформы для скрининга лекарств, такие как DropScan, открывают перспективы для поиска соединений, способных модулировать аномальное фазовое разделение при таких заболеваниях, как рак. Более глубокое понимание биологии конденсатов необходимо для эффективного управления временными сборками в терапевтических целях.

Обзор заключает, что область биомолекулярной конденсации и фазового разделения быстро развивается, предоставляя новые идеи о механизмах болезней и потенциальных терапевтических стратегиях. Текущие исследования открывают перспективы для трансформационных методов лечения, меняющих наш подход к терапии заболеваний и уходу за пациентами. Работа под названием «Long way up: rethink diseases in light of phase separation and phase transition» была опубликована в журнале Protein & Cell.