Белки и лаборатории объединяются для борьбы с синдромом Ретта

Новые открытия о нарушении конденсатов при нейроразвивающем расстройстве — синдроме Ретта — проливают свет на то, как клетки компартментализуют хромосомы, а также указывают новые потенциальные пути для терапии.

В последние годы учёные обнаружили, что клетки обладают большей пространственной организацией благодаря механизму фазового разделения. При этом определённые молекулы образуют крупные каплевидные структуры — конденсаты, которые помогают сегрегировать и концентрировать молекулы в конкретных местах, повышая эффективность некоторых клеточных функций.

Член Института Уайтхеда Ричард Янг (также профессор биологии MIT) исследовал неизвестную ранее роль конденсатов в сборке молекул, необходимых для транскрипции генов. Чтобы лучше понять, когда и как клетки используют фазовое разделение, аспирант лаборатории Янга Чарльз Ли занялся поиском новых белков, способных формировать конденсаты. Это привело его к белку MeCP2, ассоциированному с тяжёлым нейроразвивающим расстройством — синдромом Ретта. Изучением этого синдрома занимался коллега Янга, основатель Института Уайтхеда Рудольф Яниш (также профессор биологии MIT). Лекарства от синдрома Ретта пока не существует.

Обнаружение способности MeCP2 формировать конденсаты открыло возможность для сотрудничества двух лабораторий. Под руководством со-первых авторов, Ли и другого аспиранта лаборатории Янга Элиота Коффи, учёные исследовали, способствует ли нарушение этой способности развитию синдрома Ретта. В ходе работы они также раскрыли, как клетки могут использовать конденсаты для организации активных и неактивных участков хромосом. Результаты, опубликованные в журнале Nature 22 июня, описывают эти открытия и предлагают новые пути для разработки терапии синдрома Ретта.

Фазовое разделение и синдром Ретта

Белки, формирующие конденсаты, часто содержат внутренне неупорядоченные области (IDR) — длинные «спагетти»-подобные участки, которые временно слипаются, образуя динамичную сеть. Исторически исследования фокусировались на структурированных областях белков, в то время как IDR в значительной степени игнорировались. В случае MeCP2 именно его большие IDR привлекли внимание Ли.

Исследователи обнаружили, что MeCP2 использует свои IDR, чтобы собираться вместе и формировать конденсаты. Затем они протестировали множество мутаций в гене MECP2, связанных с синдромом Ретта, и выяснили, что все они нарушают способность MeCP2 образовывать конденсаты. Это говорит о том, что терапии, нацеленные на конденсаты, ассоциированные с белком, а не на сам белок, могут быть перспективными в поиске лечения синдрома Ретта.

Компартментализация хромосом

Исследование поведения MeCP2 также пролило свет на то, как хромосомы организованы в области активных и неактивных генов. При нормальной работе MeCP2 помогает поддерживать гетерохроматин — примерно половину наших хромосом, где гены «выключены». MeCP2 связывается с последовательностями ДНК, помеченными определённым типом регуляторной метки, типичной для гетерохроматина. Это помогает достичь пороговой концентрации MeCP2, необходимой для формирования конденсатов гетерохроматина. Эти конденсаты, в свою очередь, помогают отделить молекулы, необходимые для его поддержания, от эухроматина — половины хромосом, заполненной активными генами. Разные белки формируют конденсаты рядом с эухроматином, концентрируя там молекулярные машины для транскрипции активных генов.

Исследователи наблюдали, что ключевые белки, формирующие конденсаты и ассоциированные с эухроматином, отказывались смешиваться с конденсатами MeCP2 (гетерохроматина). Для здоровья клетки критически важно, чтобы гены в гетерохроматине не включались случайно. Учёные полагают, что дискретные конденсаты эу- и гетерохроматина могут играть ключевую роль в обеспечении того, чтобы транскрипционный аппарат локализовался только в эухроматине, а репрессивный аппарат (вроде MeCP2) — в гетерохроматине.

«Существует химическая грамматика, которую предстоит расшифровать, чтобы объяснить эту разницу в способности одних белков проникать в один конденсат, а других — в другой», — говорит Янг.